威尔康奈尔医学院与纪念斯隆凯特琳癌症中心研究人员近日发现，一种名为LEF1的蛋白质是维持干细胞样T细胞在慢性疾病中持续自我更新的核心驱动因子。这一发现在慢性病毒感染与自身免疫性糖尿病两种截然不同的疾病模型中均得到验证，提示其可能代表一种跨疾病的共同免疫维持机制。相关成果已发表于《细胞》。
T细胞是免疫系统中专门搜寻并消灭病变细胞的核心战斗力量。在慢性感染或癌症等长期消耗性疾病中，机体需要持续补充这支"战斗队伍"，但其来源与生成机制此前一直不甚清晰。此次研究发现，T细胞群体中存在一小部分被称为干细胞样T细胞的亚群，负责不断产生新的T细胞并持续补充免疫储备，而这些稀有细胞的共同特征是表达LEF1蛋白。
研究团队在小鼠模型中利用CRISPR基因编辑技术敲除LEF1基因，结果发现，缺乏LEF1的干细胞样T细胞完全丧失了持续存活和自我更新的能力，证实LEF1并非仅仅是干细胞状态的标志物，而是维持这一状态的核心参与者。
在自身免疫性糖尿病模型中，T细胞缺乏LEF1的小鼠对该疾病表现出显著的抵抗力，因为致病性T细胞无法持续维持自身存活，也就无法继续破坏胰腺中负责分泌胰岛素的细胞。反方向的操作同样印证了这一点——当研究人员提升LEF1水平后，更多干细胞样T细胞得以形成，在慢性病毒感染模型中，走向终末耗竭状态的细胞数量也随之减少。
论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院计算生物医学副教授Doron Betel表示："LEF1驱动了一种基本机制，免疫系统正是通过这一机制在慢性感染期间维持干细胞样T细胞，同时也驱动了自身免疫性疾病的发生，而非仅局限于某种特定疾病。这为广泛的免疫相关疾病治疗开辟了新的可能性。"
研究中一项出乎意料的发现进一步凸显了LEF1的普适性。研究人员将来自自身免疫性糖尿病和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒慢性感染两种模型的干细胞样T细胞进行分子图谱比对。尽管两种疾病的免疫状态截然相反——前者中T细胞高度活跃，后者中T细胞则走向功能耗竭——两类干细胞样T细胞的分子特征却几乎无法区分，归聚为同一类群。研究团队在两种疾病中找到了117个共享相同开关状态的基因，提示LEF1驱动的干细胞样状态是免疫系统在慢性应激下自我维持的共性特征。
研究还发现，干细胞样T细胞的维持不仅取决于细胞内部的分子程序，其所处的物理位置同样至关重要。不同T细胞亚群表达不同的分子"地址标签"，引导其定位于淋巴结和组织中的特定区域。当研究人员通过阻断整合素或干预Notch信号通路来破坏这些定位信号时，干细胞样T细胞池随即崩溃。此外，干细胞样T细胞所表达的众多基因与通路，与皮肤、肠道、肌肉及骨髓等组织中的胚胎和成体干细胞高度相似，提示免疫干细胞同样依赖特定的微环境维持其功能。
论文资深作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症免疫学家Andrea Schietinger表示，癌症同样是一种慢性疾病，T细胞会随时间推移逐渐丧失杀伤肿瘤细胞的能力，这正是团队下一步的研究方向。"理解T细胞如何维持自身——以及环境如何塑造它们——是理解癌症的基础。如何构建能够让抗肿瘤干细胞样T细胞形成和维持自身的微环境，是我们当前研究的核心。"
研究人员认为，通过干预LEF1及其相关通路，有望在自身免疫病中阻断致病性T细胞的自我维持，或在慢性感染和癌症中强化免疫持续战斗力，为多种免疫相关疾病的治疗提供新的策略方向。
参考文献：LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.022. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00709-9
编辑：王洪
排版：李丽
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