美国达纳-法伯/波士顿儿童癌症与血液病中心研究人员近日开发出一种新策略，通过对治疗性造血干细胞进行精准基因组编辑，使其能够在抗体清髓过程中存活并优先植入，从而有望以更低毒性的靶向方案取代传统化疗预处理。相关成果已发表于《自然》。
造血干细胞移植和基因治疗是治疗镰状细胞病、β-地中海贫血、免疫缺陷及部分血液系统肿瘤的有效手段，但患者在接受这些疗法之前，通常需要接受强烈的化疗或放疗来清除骨髓中原有的干细胞，为新干细胞腾出空间。这一预处理过程毒性强、副作用大，使许多病情较轻或体质较弱的患者难以承受。
研究团队的新策略以抗体替代化疗药物，通过识别造血干细胞表面特异性标志物的抗体，选择性清除患者体内原有的干细胞。然而这一方法面临一个关键挑战：抗体无法区分患者原有干细胞与随后输注的治疗性干细胞，若抗体在体内持续存在，将同时攻击移植细胞，阻碍其整合。
研究团队负责人Pietro Genovese博士及其团队通过精准基因组编辑工具，对供体干细胞表面的一个微小识别位点——表位——进行了改造。这一微小改变使抗体无法与治疗性细胞结合，同时保留了相关蛋白质的正常功能。经过编辑的干细胞由此获得了一种"分子伪装"，可以躲避抗体的攻击，而未经编辑的原有细胞则依然容易被识别和清除。
实验结果显示，获得保护的治疗性干细胞能够在抗体处理后存活，并在骨髓中成功植入，其比例随时间推移逐渐增加。研究团队还将这一策略与针对镰状细胞病和β-地中海贫血的治疗性编辑相结合——通过提升胎儿血红蛋白水平来补偿缺陷型成人血红蛋白——进一步验证了这一方案的治疗潜力。
论文第一作者、Genovese实验室讲师Gabriele Casirati表示："通过避免化疗，我们可以将干细胞移植的适用范围扩大至病情较轻或通常因身体状况太差而无法承受化疗的患者。骨髓移植目前通常仅限于危及生命的疾病，同时也只适用于能够耐受化疗的患者，这一矛盾制约了疗法的普及。"
研究团队指出，表位编辑策略的意义或可延伸至血液遗传病之外。在此前发表于《自然》的研究中，该团队已利用相同原理保护健康造血干细胞免受CAR-T细胞或治疗性抗体等强效癌症免疫疗法的攻击，同时允许这些疗法继续杀灭白血病细胞。两项研究共同表明，表位编辑有望成为一个灵活的技术平台，在提高干细胞移植和基因治疗安全性的同时，还能扩大癌症免疫疗法的应用范围。
Genovese表示："尽管这项研究目前仍处于临床前阶段，但它指向这样一个未来——患者或可在毒性更低、对化疗依赖更少、精准度更高的条件下接受治愈性干细胞疗法，为广泛的血液疾病提供更安全、更易获得的治疗框架。"
参考文献：Pietro Genovese, Non-genotoxic transplantation and in vivo selection through epitope editing, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10737-8. www.nature.com/articles/s41586-026-10737-8
编辑：王洪
排版：李丽
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