日本东京科学大学、东京都医学科学研究所、九州大学与德国弗莱堡大学研究人员联合发现，一种名为ZFP384的转录因子是导致大脑在卒中后自发修复能力衰退的关键分子机制，靶向抑制这一因子可显著延长小胶质细胞的修复状态并改善神经功能预后。相关成果已发表于《自然》。
卒中是全球长期残障的主要原因之一，常导致运动、言语和认知功能受损。大脑在损伤后具有一定的自发修复能力，但这种能力通常在损伤后数月内便开始消退，导致许多患者留下永久性神经功能缺损。为何大脑的修复能力会随时间推移而减弱，此前一直缺乏清晰的分子层面解释。
卒中后，大脑会启动一套协调修复程序，其中小胶质细胞——大脑中的常驻免疫细胞——发挥核心作用。损伤后小胶质细胞迅速从炎症状态转变为修复状态，产生胰岛素样生长因子1等生长因子，支持髓鞘再生、强化神经连接并促进功能恢复。然而这一修复状态仅能维持约两个月，之后便逐渐消退。
研究团队发现，随着大脑自发修复功能的减弱，ZFP384的表达水平持续升高。进一步研究揭示，ZFP384通过破坏蛋白质YY1介导的染色质交互作用，抑制与神经修复相关基因的表达，从而使小胶质细胞在大脑仍有修复需求之际便丧失了修复特性。
为验证阻断这一机制是否能改善卒中恢复，研究团队在小鼠卒中模型中特异性敲除小胶质细胞中的Zfp384基因。结果显示，这些小鼠的修复相关基因表达维持了更长时间，受损神经纤维的髓鞘再生得到增强，突触可塑性也有所提升，长期神经功能预后显著优于对照组。
基于上述发现，研究团队进一步开发了靶向Zfp384的反义寡核苷酸药物ASO-Zfp384。值得关注的是，即便在卒中发生后一周乃至一个月才开始给药，这一治疗手段依然有效，并能持续维持小胶质细胞的修复功能，帮助大脑保留自身的修复程序，而非单纯抑制炎症。
在人类卒中患者的脑组织样本中，研究团队同样观察到类似规律：人类ZFP384的同源基因ZNF384的表达水平随修复因子胰岛素样生长因子1的下降而升高，两者呈反向关联，提示这一分子通路在人类卒中恢复中同样具有重要意义，可能代表一个潜在的治疗靶点。
论文通讯作者、东京科学大学神经炎症与修复系助理教授Jun Tsuyama表示，通过维持大脑内源性修复程序，有望在康复阶段减少永久性神经症状。研究团队下一步将在更大规模的临床前模型中评估靶向ZFP384疗法的安全性与有效性，并最终推进至临床试验阶段。
参考文献：Jun Tsuyama et al, Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10480-0
编辑：王洪
排版：李丽
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