杜克大学医学院领衔的研究团队近日开发出一种基于CRISPR-Cas13的新型RNA靶向工具，通过强制癌细胞中缩短的信使RNA恢复正常长度，成功在小鼠模型中逆转了前列腺癌对免疫检查点疗法的抵抗，显著提升了肿瘤内免疫细胞的浸润程度。相关成果已发表于《自然·生物医学工程》。
前列腺癌通常被归类为"免疫冷肿瘤"，因为这类肿瘤难以吸引T细胞进入肿瘤微环境，免疫疗法因此往往收效甚微。此次研究揭示了这一现象背后的关键分子机制：癌细胞中存在一种名为SPSB1的蛋白质，可破坏MHC-1复合体——后者是吸引免疫细胞前往肿瘤的重要"磁铁"。MHC-1的缺失使T细胞无法识别和杀伤肿瘤细胞，从而导致免疫疗法失效。
问题的根源在于信使RNA的异常缩短。信使RNA负责将DNA中的遗传指令传递至细胞的蛋白质合成机器，从而产生细胞所需的蛋白质。研究发现，在前列腺癌细胞中，编码SPSB1蛋白质的信使RNA发生了缩短，缩短后的信使RNA更为稳定、难以被细胞内的酶降解，因此能够在细胞中积累更久并产生更多的SPSB1蛋白。过量的SPSB1继而破坏MHC-1复合体，使肿瘤彻底丧失吸引T细胞的能力。
研究团队设计了一种基于RNA的CRISPR-Cas13系统，专门针对SPSB1信使RNA的3'末端。与常规CRISPR通过切割DNA或RNA来发挥作用不同，这一系统通过结合而非切割的方式，阻止肿瘤细胞对信使RNA尾部的缩短操作，从而强制SPSB1信使RNA维持其正常的较长长度。恢复正常长度后，细胞产生的SPSB1蛋白减少，MHC-1复合体得以重建，肿瘤重新获得吸引T细胞的能力，免疫检查点疗法的抗肿瘤效果因此大幅提升。研究团队对数据进行了全面审查，未发现任何脱靶效应。
论文共同作者、罗彻斯特大学医学中心Eric J. Wagner博士表示："免疫疗法是一种根本不同的癌症治疗方式，其优势在于无需使用那些在杀死癌细胞的同时也损伤正常细胞的有毒药物。问题在于，某些癌症对免疫疗法产生抵抗或完全不响应。我们的工具增强了免疫系统消灭癌症的能力，并可与现有免疫疗法联合使用，不仅适用于前列腺癌，还可能适用于其他免疫冷肿瘤类型。"
Wagner还指出，这是迄今首次有人尝试强制信使RNA恢复正常长度并取得治疗获益的临床前研究。他认为，将这一策略与免疫疗法及其他协同药物联合使用，或有望在癌症快速演化之前实现治愈。
参考文献：Furong Huang et al, Programmable mRNA 3′UTR engineering restores MHC-I and overcomes immune evasion in prostate cancer, Nature Biomedical Engineering (2026). DOI: 10.1038/s41551-026-01720-9
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)