美国华盛顿大学圣路易斯医学院研究人员近日通过点击化学技术，开发出一种可在体内自组装的新型抗体-药物偶联物系统，使单一药物同时靶向肿瘤内多种受体成为可能。在小鼠胰腺癌、胃癌和乳腺癌模型中，这一方法显著提升了治疗效果并大幅改善了生存率。相关成果已发表于《自然》。
抗体-药物偶联物是近年来肿瘤治疗领域的重要进展，自2011年以来已有15种此类药物获批，用于白血病及肺癌、宫颈癌、乳腺癌等多种癌症的治疗。这类药物将细胞毒性药物、肿瘤特异性抗体及连接分子三者组合为一体，通过抗体精准识别癌细胞表面受体，将药物定向递送至肿瘤，在减少对正常组织损伤的同时高效杀伤癌细胞。
然而，现有抗体-药物偶联物的一大局限在于每种药物只能携带一种抗体，因此每次只能靶向一种受体类型。对于细胞组成相对单一的肿瘤而言，这一特性已足够有效；但随着癌症进展或肿瘤对常规疗法产生耐药性，肿瘤内部往往出现多种靶点并存的异质性，现有药物对这类复杂肿瘤的长期疗效因此受到限制。
研究团队由华盛顿大学马林克罗特放射学研究所助理教授、西特曼癌症中心研究成员Patrícia M. Ribeiro Pereira博士领衔，采用点击化学技术解决了上述难题。研究团队在现有FDA批准药物的基础上进行改造，为抗体配备了专用"点击"分子的一半，使其能够在体内与携带互补"点击"结构的第二种抗体自发组装结合。
研究中使用的两种抗体均已获FDA批准用于癌症治疗，分别靶向控制肿瘤生长的EGFR受体和HER2受体。在实验中，研究团队先行注射靶向EGFR或靶向HER2特定区域的第一种抗体，约一天后再注射携带药物并靶向HER2不同区域的第二种抗体。进入体内后，两种抗体选择性地"扣合"在一起，根据不同的组合方式，既可以从两个位点双重攻击HER2受体，也可以同时靶向HER2和EGFR两种受体，对肿瘤实施"双重打击"。
借助放射性标记技术，研究团队观察到肿瘤细胞对改造后抗体-药物偶联物的摄取量远高于原版药物，这可能与点击化学促使抗体在癌细胞表面聚集、进而增强细胞内化有关。在胰腺癌小鼠模型中，接受新型药物治疗的动物中高达90%在治疗后120天仍存活，而接受标准抗体-药物偶联物治疗的动物平均存活时间不足80天。研究团队还成功优化了这一技术，减少了药物在肝脏的非靶向蓄积。
Ribeiro Pereira表示，这一系统的连接分子仅需一至三天即可完成制备，灵活性高，可根据个体患者情况进行适配。由于无需从头开发全新药物平台，而是在已获批药物基础上加以改造，这一方法有望加快改进疗法进入临床的速度。研究团队目前正致力于将这一工具优化用于通常极难治疗的脑肿瘤，并认为随着对耐药驱动因素认识的深入，这一方法还可进一步适配新的癌症靶点。
参考文献：Patrícia Pereira, Modular in vivo antibody–ADC click to reverse drug resistance in tumours, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10789-w. www.nature.com/articles/s41586-026-10789-w
编辑：王洪
排版：李丽
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