美国威尔康奈尔医学院研究人员近日发现，大脑过度活跃的免疫应答可能在Dravet综合征——一种通常在婴儿期起病的罕见严重遗传性癫痫——的病情进展中发挥重要作用。研究识别出cGAS-STING-I型干扰素信号通路为主要驱动因素，阻断这一通路可减轻小鼠模型中的癫痫发作严重程度。相关成果已发表于《自然·神经科学》。

Dravet综合征由SCN1A基因突变引发，患儿常出现频繁且难以药物控制的癫痫发作，并可能面临发育、认知和行为方面的挑战。此前的研究大多聚焦于这一突变如何干扰大脑的电信号传导，而此次研究揭示了疾病机制中此前未被充分认识的另一维度。

研究通讯作者、威尔康奈尔医学院神经退行性疾病领域Burton P. and Judith B. Resnick杰出教授、Helen and Robert Appel阿尔茨海默病研究所所长Li Gan博士表示："这一疾病可能不仅仅涉及异常的电信号，还涉及由受损神经元释放的DNA所触发的自我持续性免疫应答。炎症可能帮助驱动和维持这一疾病。这一发现以此前从未被充分认识的方式将癫痫发作与大脑免疫系统联系起来。"

研究团队发现，在癫痫发作期间过度放电的神经元受到应激后，会释放DNA片段。大脑中的免疫细胞——小胶质细胞——通过cGAS这一感受器探测到这些DNA，进而触发一系列涉及STING和干扰素信号的级联反应，导致大脑产生广泛的炎症，尤其集中于与癫痫发作密切相关的海马体区域。

这一机制形成了一个有害的反馈循环：癫痫发作和异常神经元活动损伤细胞，导致DNA释放；DNA激活小胶质细胞并引发炎症应答；炎症反过来使大脑对癫痫发作更加敏感。cGAS-STING-I型干扰素信号通路是机体先天免疫系统的组成部分，正常情况下帮助细胞探测病毒或其他威胁携带的外源性DNA，而在这一疾病情境下被神经元自身释放的DNA所激活。

在Dravet综合征小鼠模型中，研究团队通过基因手段降低cGAS活性后，小鼠的癫痫发作严重程度减轻，触发癫痫发作所需的刺激阈值提高，异常脑电活动水平也随之降低。研究团队还使用一种实验性cGAS抑制剂对模型进行药物处理，结果显示小胶质细胞和星形胶质细胞——另一种参与神经系统疾病的脑支持细胞——中的炎症变化均得到改善。

cGAS抑制还使SCN1A突变引发的众多下游生物学变化趋于正常，涉及神经元间通讯、突触功能和大脑兴奋性的基因表达模式向正常水平靠拢。Li Gan表示："减少突变的炎症后果，可能为Dravet综合征患者带来有意义的临床改善。"

研究团队还对非Dravet综合征的耐药性癫痫患者的脑组织样本进行了分析，发现小胶质细胞中同样存在与I型干扰素应答相关的基因活性升高，以及cGAS-STING通路多种组分的表达增强，提示这一炎症机制可能与人类疾病存在关联，并可能延伸至更广泛的癫痫发作障碍。

Li Gan表示，未来有望通过检测脑脊液或血浆中的生物标志物，筛选出适合接受这类干预的癫痫患者。研究团队指出，还需开展进一步研究，以确定cGAS抑制剂是否能够惠及更广泛的患者群体。

参考文献：Yige Huang et al, cGAS-mediated type I IFN signaling contributes to disease progression in drug-refractory epilepsy, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02384-z

编辑：王洪

排版：李丽