美国弗吉尼亚理工大学Fralin生物医学研究所科学家近日发现，一种实验性抗氧化疗法无需修复致病性遗传缺失，而是通过激活替代基因网络，帮助脑细胞克服基因缺失带来的发育障碍。相关成果已发表于《疾病模型与机制》。
这项研究聚焦于22q11.2缺失综合征——人类第二常见的遗传缺失障碍，同时也是目前已知最强的精神分裂症遗传风险因素之一。这一综合征影响约每2000至4000名新生儿中的一名，同时与自闭症谱系障碍及多种认知和发育挑战相关。
研究团队利用22q11.2缺失综合征小鼠模型，确认了氧化应激——脑细胞内有害含氧分子的积累——是异常脑发育的关键因素。随后，研究人员以能有效穿越血脑屏障的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对小鼠进行治疗，评估减轻氧化应激能否恢复神经元的正常生长与连接。
结果显示，这一治疗改善了线粒体健康状态，增强了神经元之间的连接，并恢复了树突的生长——树突是神经元上接收来自其他神经元突触信号的分支状延伸结构，在大脑神经网络内的通讯中发挥核心作用。
研究通讯作者、弗吉尼亚理工大学Fralin生物医学研究所神经生物学研究中心主任Anthony-Samuel LaMantia教授指出，令人惊讶的发现在于，这一疗法并未恢复被缺失所干扰的基因的活性，而是激活了另一套基因网络，使神经元能够实现大体相同的发育结果。"这出乎意料，因为大多数疗法背后的假设是必须将基因表达恢复到正常基准状态。我们的发现表明，这并非总是可能，甚至未必必要——走替代路线同样可以产生治疗效果。"
LaMantia将这一机制比喻为网络绕行："想象一下，一条道路上有几棵树倒塌堵住了路，但绕道同样能到达目的地——即便原路仍然受阻。在这里，疗法激活了一套不同的基因，帮助神经元在基因缺失的情况下仍能形成功能性脑回路。"
研究还阐明了这一疗法改善脑功能的机制：它并非替代丢失的神经元，而是加强了现有神经元之间的连接，恢复了支撑学习和认知灵活性的脑回路内通讯信号的累积强度。在小鼠模型中，这些改善伴随着依赖上述回路的行为任务表现的提升。
LaMantia表示，基因网络具有显著的灵活性，研究人员或许能够开发出利用这种灵活性的疗法，而不必尝试纠正那些可能过于难以直接操作的特定基因或分子紊乱。研究人员强调，在这些发现转化为人类疗法之前，还需要开展更多研究，但这项工作为思考遗传性脑疾病的治疗提供了一种新视角：与其试图修复每一个被干扰的基因或分子通路，不如利用基因网络的天然灵活性帮助脑细胞更正常地发育。
参考文献：Shah Rukh et al, An antioxidant therapy elicits distinct transcriptome responses in 22q11-deleted upper layer cortical projection neurons, Disease Models & Mechanisms (2026). DOI: 10.1242/dmm.052786
编辑：王洪
排版：李丽
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