美国桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所与约翰斯·霍普金斯大学医学院研究人员近日揭示了心肌细胞抵抗重编程的一种新分子机制，并发现阻断这一机制中的关键酶可显著提升心梗后心脏的修复效果。相关成果已发表于《自然·通讯》。
成年人类心脏与皮肤不同，无法在受损后自我修复。多年来，科学界一直在探索将心肌细胞"重编程"以促进心梗后心脏再生的方法，但心肌细胞具有极为稳定的细胞身份，对重编程尝试表现出强烈抵抗，其背后的机制此前尚未完全阐明。
此次研究将目光聚焦于携带大量糖分子修饰的蛋白质。通过对这类蛋白质的系统筛查，研究团队发现，一类名为碳水化合物硫酸转移酶的蛋白聚糖修饰蛋白家族是此前未被认识的重编程屏障。其中，碳水化合物硫酸转移酶7（CHST7）在小鼠和人类细胞中均表现出最强的重编程抑制效应。
进一步研究揭示，CHST7通过增强细胞膜受体CD44的信号传导来阻断细胞重编程。在基因编辑使细胞过度产生CHST7且完全缺乏CD44受体的实验中，研究团队的重编程处理效率比具有相同CHST7水平但保留正常CD44受体的细胞高出47%，证实CD44是CHST7发挥重编程抑制作用的必要条件。
CD44信号活性的增强进而改变了转录因子蛋白JUNB的行为。论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普雷比斯心血管与肌肉疾病研究中心副教授Alexandre Colas解释道："JUNB水平的变化，以及它与含DNA染色质的结合方式和对RNA转录的调控，共同促进了更稳定的细胞身份。"
通过结合RNA测序和染色质可及性测序，研究团队进一步确定，CHST7通过CD44和JUNB协同控制染色质及其内部DNA的可及性。这三者共同作用，一方面开放有利于细胞命运稳定的染色质区域，另一方面封锁促进细胞身份转变的区域——包括含有重编程因子肌细胞增强子因子2C（MEF2C）的区域，从而在DNA层面限制了重编程的推进。
基于上述发现，研究团队进一步筛查了受这三种细胞身份稳定因子影响的酶和信号分子，发现磷脂酰肌醇-5-磷酸4-激酶2γ（PIP4K2C）是关键下游靶点。在小鼠心梗模型中，阻断PIP4K2C与诱导细胞重编程的联合治疗，效果显著优于单独重编程。
Colas表示："心梗后一个月，接受联合治疗的小鼠每次泵血量约为正常值的58.6%，而仅接受重编程处理的对照组仅为24.9%。"他表示，对心肌细胞如何强化重编程抵抗的深入理解，使研究团队能够发现这一有前景的新靶点，为损伤后的心脏修复提供了新的干预方向。
参考文献：Michaela R. Romero et al, Sulfotransferase signaling sustains fibroblast identity and antagonizes therapeutic cardiac reprogramming, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75583-8
编辑：王洪
排版：李丽
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