新冠疫情高峰虽已过去多年，但科学家对 SARS-CoV-2 病毒摧毁人体的机制仍有新发现。近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究团队在《科学-进展》（Science Advances）杂志发表研究，揭示了新冠病毒核衣壳蛋白（Nucleocapsid protein，简称 N 蛋白）一种此前未被认识的作用机制——该蛋白会诱导免疫系统进入危险的过度激活状态，进而破坏血管屏障，引发心脑等器官损伤。
与大众熟知且作为大部分疫苗主要靶点的刺突蛋白（Spike protein）不同，N 蛋白的核心任务是包裹和保护病毒的遗传物质。此前已知该蛋白与多种冠状病毒蛋白类似，能够抑制宿主早期的抗病毒防御。然而，这项由病毒学家 Melody Li 教授领衔的新研究，却颠覆了人们对该蛋白功能的传统认知。
出乎意料：原本寻找“抑制剂”，却发现了“放大器”
研究团队最初旨在探究 SARS-CoV-2 的 N 蛋白是否与此前引发严重疫情的 SARS 和 MERS 病毒采用相同的“免疫逃逸剧本”。当他们深入研究 N 蛋白在巨噬细胞（Macrophages）内部的生化行为时，发现了令人意外的现象。巨噬细胞是人体免疫系统的“巡逻兵”，负责释放细胞因子和趋化因子来召集免疫防御。
实验表明，N 蛋白实际上是一把“双刃剑”：它在一方面抑制早期抗病毒信号的同时，另一方面却强烈激活了巨噬细胞内的促炎通路，极大地放大了炎症反应。
该研究的共同第一作者 Zhenlan Yao 博士表示，研究团队原本是为了寻找一种抑制免疫响应的蛋白，结果却看到了截然相反的作用。虽然这出乎意料，但与 COVID-19 的临床表现高度吻合：病毒在感染早期抑制免疫，随后又导致免疫过度激活，而这恰恰是造成人体严重组织损伤的关键时刻。
研究人员对比了包括 Delta 在内的多种 SARS-CoV-2 变异株以及 SARS-CoV-1 和 MERS-CoV 的 N 蛋白，发现这种促炎效应在致病性冠状病毒中普遍存在，其中 Delta 变异株的 N 蛋白表现出的致炎性最为强烈。
Li 教授将其形象地比喻为：“这有点像一个窃贼试图潜入银行的安全系统，但他不仅没有保持安静，反而误触了警报。病毒的目的只是为了传播，并非要让宿主重病，但这看起来像是一种意料之外的副效应，最终加重了疾病的严重程度。”
屏障破裂：导致心脑血管损伤的潜在机制
这种由巨噬细胞触发的免疫“警报”并不局限于细胞局部。过度激活的巨噬细胞会释放大量炎症信号，影响周边的邻近组织，尤其是衬覆在血管内壁的内皮细胞（Endothelial cells）。
为了探究这种促炎效应是否能解释 COVID-19 患者出现的脑部和心脏并发症，研究团队利用人类干细胞建立了两种体外模型：血脑屏障模型（Blood-brain barrier model）和冠状动脉内皮屏障模型（Coronary artery lining model）。
当研究人员将这两个模型暴露于含有 Delta 变异株 N 蛋白巨噬细胞的培养液时，心脏血管屏障出现了显著的破裂与渗漏现象（Vascular leakage）。由于心脏高度依赖紧密、选择性的血管内壁来维持正常功能，这一发现明确提示，N 蛋白诱导的过度炎症可能是导致重症 COVID-19 患者发生心脏损伤的关键机制。
临床启示：寻找更精准的靶向治疗策略
这一分子机制的发现为重症 COVID-19 的精准治疗开辟了新路径。
目前，重症患者多依赖皮质类固醇等广谱抗炎药物进行治疗。此类药物虽能抑制有害炎症，但缺乏针对驱动炎症之病毒机制的特异性。Li 教授指出，如果能针对 N 蛋白开发新型靶向药物或疫苗，将有望更精准地遏制免疫风暴，从而保护对维持心脑健康至关重要的血管屏障。
此外，由于巨噬细胞在许多其他病原体感染中也扮演着类似的“双刃剑”角色，这一机制的阐明可能超越新冠病毒本身，对研究其他严重传染病具有广泛的借鉴意义。
参考文献：Zhenlan Yao et al, SARS-CoV-2 nucleocapsid induces hyperinflammation and vascular leakage through the Toll-like receptor signaling axis in macrophages, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aea2780
编辑：王洪
排版：李丽
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