在神经退行性疾病的病理演进过程中，脑内垃圾废物的异常堆积是诱发神经元死亡的关键诱因。近日，发表于《免疫》（Immunity）杂志的一项研究，揭示了一条共同驱动罕见儿科遗传病与常见阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）脑退化进程的关键细胞通路，为深入理解和干预神经退行性疾病提供了全新靶点与诊疗思路。
该研究由美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）医学院细胞与分子医学教授 Christopher Glass 博士领衔，其实验室博士后研究员 Christopher Balak 博士为文章第一作者。
溶酶体功能衰竭：小胶质细胞应激失控
研究团队首先聚焦于一种名为 A 型圣菲利波综合征（Sanfilippo syndrome type A，即 III A 型粘多糖贮积症 MPS IIIA）的罕见儿童遗传病。患者因单基因变异导致体内无法产生磺胺酯酶（Sulfamidase），使得细胞内负责回收代谢废物的溶酶体（Lysosomes）功能受阻，废弃物在脑内大量堆积，最终引发癫痫、痴呆及早期死亡。
在 MPS IIIA 小鼠模型中，研究人员发现，虽然代谢废物在多种脑细胞中均有累积，但脑内专职免疫细胞——小胶质细胞（Microglia）受到的打击最为沉重。随着脂肪与蛋白质过度充斥，小胶质细胞严重肿胀并丧失了保护神经元的能力。
进一步机制研究表明，当小胶质细胞内的溶酶体超载并处于高压应激状态时，家族蛋白 MITF/TFE 会被激活，从“关闭”状态转变为“开启”状态。在疾病早期，这一分子开关会重塑小胶质细胞的基因表达程序以保护大脑；但随着病程推进，这种应激响应最终演变成失代偿性的慢性炎症，反过来加速神经元的死亡。
打破传统假说：“自内而外”引发病理损伤
令人惊喜的是，研究团队在阿尔茨海默病患者的小胶质细胞中，同样观察到了 MITF/TFE 分子开关的异常激活。这表明，MPS IIIA 中由溶酶体衰竭触发的应激通路，与阿尔茨海默病老龄化大脑中发生的病理过程高度同源。
长久以来，阿尔茨海默病主流假说认为，小胶质细胞外的淀粉样蛋白斑块（Amyloid plaques）通过“自外而内”的方式导致溶酶体功能崩溃。
然而，第一作者 Christopher Balak 博士指出，研究证明损伤完全可以“自内而外”直接源于细胞内部。MPS IIIA 等罕见病证实，仅溶酶体功能障碍就足以独立引发神经退行性变。同样的过程完全可能发生在阿尔茨海默病中，或至少在其发病机制中起到了推波助澜的作用。
开辟研发新策略：聚焦内部转录因子靶点
相比发病机制复杂的阿尔茨海默病，单基因遗传病 MPS IIIA 提供了极为清晰的研究框架。这一共同通路的发现，为开发新型神经退行性疾病干预药物指明了新方向。
Balak 博士强调，目前多数针对小胶质细胞的候选药物主要作用于细胞表面的受体，而这项研究则提示了一种截然不同的新策略——通过调控细胞内部的溶酶体基因程序与 MITF/TFE 转录因子，将小胶质细胞长期维持在保护性状态，阻止其转化为有害的促炎表型。
同时研究还发现，小胶质细胞在病理早期会试图尽量减轻损伤。这提示临床在应用酶替代疗法或细胞疗法时，若能在“分子开关”将免疫细胞推向有害状态之前尽早实施干预，将获得最佳的治疗效果。
参考文献：Christopher D. Balak et al, Lysosomal dysfunction drives a transcriptional and epigenetic signature found in disease-associated microglia in neurodegenerative diseases, Immunity (2026). DOI: 10.1016/j.immuni.2026.07.008
编辑：王洪
排版：李丽
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