肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，吸烟是其主要诱因，但非吸烟人群的发病率亦呈上升趋势。如何在肿瘤发生早期进行有效干预、实现“癌症拦截”（Cancer interception），一直是肿瘤防治领域的重要课题。
近日，发表于《科学进展》（Science Advances）杂志的一项研究带来了新突破。来自美国麻省理工学院（MIT）柯赫整合癌症研究所（Koch Institute for Integrative Cancer Research）与医学工程与科学研究所（IMES）的研究团队发现，阻断一种参与肺部炎症反应的关键蛋白酶——Caspase-1（半胱天冬酶-1），能够显著降低肺部肿瘤的发生风险。这一发现为针对肺癌高危人群开发口服化学预防药物提供了全新策略。
该研究由 MIT 约翰与多萝西·威尔逊讲席教授 Sangeeta Bhatia 领衔，其课题组 Cathy Wang 博士为论文第一作者。
纳米传感器溯源：从 IL-1β 炎症通路上游锁定 Caspase-1
靶向慢性炎症预防肺癌的构想最早源于 2017 年诺华（Novartis）开展的一项名为 CANTOS 的大型临床试验。该试验原本旨在评估靶向促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）的抗体药物对心脑血管疾病的疗效，却意外发现该抗体能够显著降低部分人群罹患肺癌的风险。后续研究显示，该抗体对已确诊的中晚期肺癌疗效有限，但其在早期预防阶段的潜力引发了学术界的广泛探索。
由于 IL-1β 需要经过特定蛋白酶的剪切才能转化为具备生物活性的成熟形式，Sangeeta Bhatia 团队推测，上游的特定蛋白酶可能在驱动这一促炎与致癌级联反应中起到了关键作用。
利用团队此前自主研发的纳米生物传感器平台（Diagnostic nanosensors）——即表面修饰有特定多肽底物、可在靶向酶剪切后释放可检测信号的纳米颗粒，研究人员对肺部炎症及早期癌变微环境中的蛋白酶活性展开了精准追踪。
在结合了 p53 与 Kras 突变的高危肺癌小鼠模型（KPS 模型）中，纳米传感器成功捕获到：在肿瘤尚未形成前及早期发展阶段，未接受抗炎治疗的小鼠肺部 Caspase-1 活性异常活跃，且该活性高度富集于病灶区域；而接受 IL-1β 抗体治疗的小鼠，其肺部 Caspase-1 活性则显著下调。
随后，团队与哈佛医学院麻省总医院（Mass General Brigham）Lecia Sequist 教授合作，对人类临床肺部灌洗液样本进行了分析。结果同样证实，在具有相同吸烟史的对照人群中，肺癌患者样本内的 Caspase-1 活性显著高于健康人群。
老药新用与双重阻断：近两成高危模型实现“零成瘤”
在明确 Caspase-1 的关键作用后，研究团队评估了 Caspase-1 小分子抑制剂在癌症早期拦截中的应用价值。
在肿瘤形成前，研究人员为高危模型小鼠分别给予 Caspase-1 抑制剂、IL-1β 抗体或二者联合治疗。实验结果显示，单独使用 Caspase-1 抑制剂或 IL-1β 抗体均能显著缩小后续发生肿瘤的体积并减少病灶数量；而在接受 Caspase-1 抑制剂与 IL-1β 抗体联合治疗的高危小鼠中，近 20% 在整个实验周期内完全未发生肿瘤。
口服优势与临床转化：有望开启高危人群预防性干预新时代
通讯作者 Sangeeta Bhatia 教授指出，与需要静脉注射给药的单克隆抗体相比，Caspase-1 抑制剂属于小分子药物，具备口服给药的便利性，这对于需要长期依从性的高危人群预防性干预（Chemoprevention）具有显著的临床转化优势。
更重要的是，此类 Caspase-1 抑制剂此前已在类风湿性关节炎等非肿瘤性炎症疾病中完成了人体临床安全性和耐受性试验。这一“老药新用”（Drug repurposing）的特点将大幅缩短从实验室走向临床试验的转化周期。
研究团队表示，未来计划结合英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）Charles Swanton 团队发现的生物标志物筛选体系，精准识别对 IL-1β/Caspase-1 通路抑制敏感的高风险人群，并推进相应的预防性临床试验，以期从源头上阻断肺癌的发生进程。
参考文献：Cathy Wang et al, Multimodal profiling of proinflammatory protease activity identifies caspase-1 as a target for lung cancer interception, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adz4263. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz4263
编辑：周敏
排版：李丽
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