美国得克萨斯大学健康科学中心布朗基金会分子医学研究所研究人员近日发现，肥胖状态下巨噬细胞表面的基质金属蛋白酶14（MMP14）过度激活，是驱动脂肪组织和肝脏慢性炎症及代谢功能障碍的关键机制。在小鼠模型中，特异性敲除免疫细胞中的MMP14后，即便动物仍在持续增重，胰岛素抵抗、肝脏脂肪积累和组织纤维化均得到显著保护。相关成果已发表于《细胞报告》。
肥胖可诱导脂肪组织和肝脏等代谢组织发生慢性低度炎症和细胞外基质广泛重塑，进而导致胰岛素抵抗、血脂异常和非酒精性脂肪性肝病。研究人员指出，巨噬细胞在肥胖状态下大量积累于脂肪组织，是炎症细胞因子的主要来源，在代谢功能障碍中发挥核心作用。
MMP14是一种直接位于巨噬细胞表面的蛋白质，在正常状态下发挥类似"分子剪刀"的作用，帮助免疫细胞切割细胞外基质中的结构蛋白，使其得以穿越致密的组织间隙，抵达需要免疫应答或清除碎片的部位。然而，随着多余脂肪在体内积累，巨噬细胞被触发过量产生MMP14，这些过度活跃的"分子剪刀"开始造成广泛损伤。
一方面，过量MMP14将周围结构蛋白切割成游离片段。其中一种名为内促素（endotrophin）的特异性片段充当强烈的细胞警报信号，触发危险的连锁反应，使免疫细胞过度激活并持续释放损伤组织的炎症化学物质。另一方面，过量MMP14从根本上扰乱了免疫细胞处理脂肪的方式——正常情况下巨噬细胞能够高效分解和代谢脂质，但MMP14的过度表达实际上阻塞了这一内部脂质处置系统，使巨噬细胞停止燃烧脂肪，转而开始囤积脂肪，迅速被大量脂滴撑大。这些肿胀的炎症细胞向邻近细胞发出错误信号，导致周围脂肪和肝脏组织发生纤维化、阻塞和炎症。
为验证这一机制，研究人员对喂食高脂饮食的小鼠进行了研究，特异性敲除免疫细胞中的MMP14基因。结果显示，即便这些小鼠仍然持续增重，其免疫细胞也保持完全平静的状态。由于不再产生游离蛋白片段和脂肪囤积，小鼠免受危险的代谢并发症影响——未出现胰岛素抵抗，肝脏未发生脂肪积累，组织也避免了破坏性的纤维化瘢痕。
论文第一作者Long J. Shao博士指出，MMP14已知可切割脂肪细胞中的VI型胶原蛋白，从而直接生成与代谢炎症相关的内促素基质裂解肽（matrikine）；内源性和分泌型内促素均已被证实通过激活不同的信号通路，产生深刻的纤维化和促炎效应。
研究人员表示，这一发现提示MMP14是肥胖相关代谢疾病的潜在治疗靶点，但在人体中阻断巨噬细胞中的这一蛋白能否安全地重现上述保护效应，仍是未来研究需要回答的重要问题。通过找到安全地抑制这些"分子剪刀"的方法，或有望为保护人体免受过多体重带来的代谢损伤提供新的治疗手段。
参考文献：Long J. Shao et al, Myeloid MMP14 couples extracellular proteolysis to inflammatory and metabolic remodeling during obesity, Cell Reports(2026). DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117681
编辑：王洪
排版：李丽
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