美国波士顿儿童医院研究人员近日发现，骨髓纤维化患者骨髓中瘢痕形成的关键机制在于巨核细胞内部回收中心异常融合至细胞膜，将促纤维化细胞因子直接倾倒至胞外，驱动骨髓瘢痕形成。阻断这一通路后，小鼠骨髓纤维化模型中的瘢痕形成显著减少，与现有JAK2抑制剂联用效果更佳。相关成果已发表于《自然·通讯》。
骨髓纤维化通常发生于老年人群，且往往在病情进展后才获得诊断。伴随症状包括疲劳、容易瘀伤或腹侧疼痛，这些症状看似无害，实则可能提示骨髓——骨骼内部储存造血干细胞的软质海绵组织——已发生损伤。患者预后较差，平均预期寿命仅为五至七年。
在骨髓中，负责产生血小板的巨核细胞通过释放细胞因子这一化学信使，向造血干细胞传递指令，控制血细胞的生成。在骨髓纤维化状态下，这一信号发生改变，导致骨髓中过度的瘢痕组织形成，使干细胞因空间不断受压而逐渐丧失产生健康新血细胞的能力。
研究团队通过一系列实验，揭示了巨核细胞释放促瘢痕化学信息的具体方式。正常情况下，细胞会将不需要或受损的蛋白质重新定向至内部回收中心进行降解处理。然而在巨核细胞中，这些回收中心会与细胞膜融合，将其内容物倾倒至细胞外——相当于通过"免费回收"的方式将促纤维化细胞因子提供给其他细胞。
研究人员发现，抗疟疾药物羟氯喹等能够阻断这一"免费回收"活动的药物，可阻止促瘢痕化学信使到达骨髓腔，在骨髓纤维化小鼠模型中有效抑制了瘢痕组织的形成。
JAK2蛋白突变在骨髓纤维化患者中十分常见，JAK2抑制剂因此成为该病的一线治疗药物。研究人员进一步发现，将上述"免费回收"阻断剂与JAK2抑制剂鲁索替尼联合使用，小鼠骨髓中的瘢痕形成和血细胞异常均进一步减少，优于任一单药治疗。
论文第一作者、波士顿儿童医院博士后研究员Isabelle Becker指出："现有JAK2抑制剂面临的问题是，随着癌症进化产生耐药性，这些药物可能会逐渐失效。我们希望通过多种机制同时攻击癌症，从而更有可能胜过它。"
论文通讯作者、波士顿儿童医院血管生物学项目首席研究员Joseph Italiano Jr.博士表示："目前骨髓纤维化的金标准治疗针对的是症状而非根治疾病。基于我们的发现，我们相信如果能够延缓瘢痕形成，可能会为患者争取更多时间并改善生活质量。"
研究团队计划在其他动物模型中进一步验证这一"免费回收"机制，并测试其他可能预防骨髓纤维化瘢痕形成的药物。
参考文献：Isabelle C. Becker et al, Inhibition of RhoA-mediated secretory autophagy in megakaryocytes mitigates myelofibrosis in mice, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-76615-z
编辑：周敏
排版：李丽
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