脑肿瘤是最难治的癌症之一，即使经过手术、放疗和化疗仍容易复发。更麻烦的是，这类肿瘤对抗PD-1这类先进免疫疗法的反应往往不理想。最近，KAIST研究人员发现了其中的原因——肿瘤内的CD8+ T细胞在长期对抗中会陷入"末期疲惫"，基本失去了攻击能力。但他们同时找到了解决办法：一种维生素A代谢物能有效延缓这种"疲惫"的发生。研究发表在《信号转导和靶向治疗》杂志上。
T细胞为什么会"累垮"
在肿瘤内，CD8+ T细胞试图不断攻击癌细胞，但肿瘤会源源不断地释放各种抑制信号。经过长期的"拉锯战"，这些T细胞最终会陷入一种"末期疲惫"状态——不仅失去了杀伤肿瘤的能力，甚至停止产生任何有效的抗癌分子。
这种现象在脑肿瘤中特别明显。KAIST生物科学系教授李亨圭说，"这解释了为什么抗PD-1疗法在脑肿瘤上效果有限。" 抗PD-1疗法本质上是解除癌细胞加在T细胞身上的"抑制信号"，但如果T细胞已经彻底累垮了，再解除也无济于事。
ATRA的作用
李教授的团队决定换个思路：与其试图唤醒已经累垮的细胞，不如让它们一开始就不要累垮。他们将目光转向了ATRA——一种维生素A的活性代谢物。
在模拟脑肿瘤缺氧环境的实验中，经ATRA处理的CD8+ T细胞表现明显不同。这些细胞很少陷入末期疲惫，持续产生更多抗癌分子——包括白细胞介素-2、干扰素γ和肿瘤坏死因子α——并保持了对肿瘤细胞的杀伤力。
更重要的是，研究团队发现了ATRA的作用原理。它激活了T细胞内的WNT/β-连环蛋白信号通路，增加了一个名叫TCF-1βBD的关键蛋白。这相当于在细胞内打开了一个"功能保护开关"，让T细胞即使长期受压也能保持活力。
联合用药效果更好
在小鼠脑肿瘤模型中验证时，ATRA的单独效果已经不错。但最出人意料的是，当ATRA与抗PD-1疗法联合使用时，效果大幅跃升。在复发脑肿瘤的实验中，单独的抗PD-1疗法效果有限，但加入ATRA后，肿瘤抑制效果显著增强，小鼠的长期生存率也明显改善。
用简单的话说就是：抗PD-1疗法负责"踩油门"，ATRA负责"保证油箱不空"。两者配合起来，效果远优于单独使用。
患者数据支持
研究团队随后分析了已公开的人类脑肿瘤数据。结果很有意思：对抗PD-1疗法有反应的患者，他们体内CD8+ T细胞中与维甲酸信号相关的基因表达更活跃。反之，无反应的患者，这些基因表达较低。
另一组数据也很值得关注。在那些从未接受过免疫疗法的脑肿瘤患者中，维甲酸反应性CD8+ T细胞比例高的患者，生存期明显更长。
还需要临床验证
不过李亨圭教授也指出，这项研究距离临床应用还有距离。要真正用于患者治疗，还需要确定合适的给药方法、剂量，以及与其他药物的最佳配合方式。
"我们提供了一个新的思路，但具体怎么用到患者身上，还有很多细节需要探索，"他说。
参考文献：In Kang et al, All-trans retinoic acid suppresses CD8+ T-cell terminal exhaustion and potentiates anti-PD-1 therapy in glioblastoma, Signal Transduction and Targeted Therapy (2026). DOI: 10.1038/s41392-026-02852-9
编辑：王洪
排版：李丽
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