美国莱斯大学的研究人员建立了一套新的药物筛选流程：先确定有效药物应当具备哪些功能，再用机器学习从400多万种化合物中反向挑出候选者。借助这一流程，他们既找到了一批针对急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的潜在药物分子，也发现了一个AML细胞特有的新药物靶点。相关论文近日发表于Leukemia。
癌细胞的行为方式与健康细胞不同，它具备一些独特性状，使其能够快速增殖并绕过质量控制。莱斯大学生物科学教授、论文通讯作者Natasha Kirienko希望找出这些独特之处，并加以利用来推进癌症治疗。此次研究中，她的团队用新的筛选方法寻找能够针对癌细胞这些独特弱点、又不会过度伤害健康细胞的药物。
"我们开发了一种筛选方法，用于寻找抗急性髓系白血病的潜在药物。"Kirienko说，"这一方法借助机器学习，实质上是把传统药物筛选的思路倒过来做。凭借它，我们不仅找到了新的潜在药物化合物，还找到了一个AML细胞特有的新药物靶点。"
具体做法是，研究团队先从以往实际在实验室里针对AML细胞开展的筛选中挑出那些有效的药物，确定只在这些有效药物身上出现的三项功能，再用基于机器学习的软件挑选最可能具备这三项功能的化合物。该程序能够对400多万种药物化合物给出预测，其中符合筛选标准的不足100种。
"我们要找的化合物需要做到：增加细胞死亡即凋亡；增加细胞器的回收利用即自噬；以及抑制一种名为谷胱甘肽还原酶的蛋白。"论文共同作者、研究生Bernadetta Meika说，"我们的计算模型识别出略少于100个能够完成这些功能的分子。我们挑出其中最好的20个拿到实验室去测试。"
团队进一步考察谷胱甘肽还原酶时发现，抑制这种蛋白正好利用了癌细胞的一个特定弱点。白血病细胞能量需求高，因而高度依赖细胞的"动力工厂"线粒体。线粒体在产生能量的同时，也会产生有害的活性氧（reactive oxygen species，ROS），这些活性氧一经产生就必须被中和。谷胱甘肽还原酶是中和过程中的关键一环，一旦被抑制，细胞中和活性氧的能力就会显著下降。
在健康细胞中，次级的中和途径可以弥补谷胱甘肽还原酶被抑制带来的缺口。但在AML细胞中，高能量需求意味着产生的活性氧超出了细胞备用途径的处理能力，过量的活性氧先损伤细胞，继而将其杀死。
"在典型的计算机模拟（in silico）筛选过程中，研究者会明确告诉程序要针对什么。"Meika说，"而在这个过程中，我们让它去寻找的是一些功能，这些功能既帮我们识别出潜在药物，也让我们得以定义一个靶点。"
团队随后在AML细胞系和AML患者捐献的癌细胞中测试了排名靠前的化合物，发现这些化合物能够选择性地作用于AML细胞。他们还把新化合物与现有AML药物联用，结果显示出协同效应：联用方案杀死了高达95%至97%的癌细胞，而对健康血细胞的杀伤只有5%。
"与化学家、生物学家、计算生物学家和临床医生的合作，使我们得以建立这条流程，并找到一个有潜力的新靶点和相应的候选药物。"Kirienko说，"现在，我们可以用这条流程去其他癌症中寻找新的化合物和靶点。"
这项工作的主要合作者包括休斯敦大学药物化学家Scott Gilbertson，以及得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Simona Colla和Steven Kornblau——后两位还为研究提供了该中心白血病样本库中患者样本的使用渠道。
参考文献：Megan R. Daneman et al, Cheminformatic identification of small molecules targeting acute myeloid leukemia, Leukemia (2026). DOI: 10.1038/s41375-026-03104-z
编辑：王洪
排版：李丽
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