几个世纪以来，科学家一直把大脑看作一个统一的器官。由美国斯坦福医学院领衔的一项新研究却显示，我们所说的大脑其实是两个各自独立演化了数亿年的器官。相关论文近日发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）。
这一发现推翻了此前占主导地位的脑发育模型。数十年来，研究者接受的理论是：发育早期的单一祖细胞产生了整个大脑，大脑各部分因而拥有共同的发育起源。新结果表明，人脑是由两套古老的神经系统打包组合而成——一部分较为原始，负责调节心跳、呼吸等功能；另一部分则让人之所以为人，得以写诗、做数学、追问自身的由来。
这一发现还可能有助于解释，为什么数十年来科学家始终难以在实验室里培养出某些类型的脑细胞；它同时为研究脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS，又称渐冻症）等侵袭脑干的严重疾病打开了新路径。
"我们首次表明，大脑前部与大脑后部源自完全不同的祖细胞。"发育生物学副教授、论文资深作者Kyle Loh说，"这一发现意味着，我们现在可以在培养皿中培养出大脑后部即后脑的神经元，并研究它们的功能。"论文共同第一作者为研究生Carolyn Dundes和Rayyan Jokhai。
两个脑
成年人脑有三大区域：前脑、中脑和后脑。前脑负责高层级的思维——语言、意识和抽象推理。位于颅骨后部的后脑通常被称作脑干，控制着维持生命所必需的自动功能：呼吸、睡眠，以及调节心跳和饥饿感。后脑神经元还控制面部、舌和咽喉的肌肉，关系到言语和吞咽。
尽管后脑至关重要，数十年来科学家一直难以在实验室中生成人的后脑神经元。这一空白阻碍了对脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化等脑干疾病的研究。
SMA是1岁以下儿童死亡的主要遗传性病因之一。ALS的诊断年龄多在40至70岁之间，同时累及前脑和后脑。在这两种疾病中，某些后脑神经元会逐渐丧失功能，患者失去吞咽能力，食物或液体被吸入肺部可引发肺炎，最终患者会失去呼吸能力。
研究人员的突破来自对胚胎发育最早阶段的考察——身体最初成形的原肠胚形成（gastrulation）时期。Jokhai和Dundes发现，后脑走的是一条独立的发育路径，它与生成前脑和中脑的路径平行推进，而不是从后者上分叉出来。
这一结论来自对发育中小鼠胚胎的研究。研究人员识别出两种不同的脑祖细胞：一种表达名为Otx2的基因，注定要发育成前脑和中脑；另一种表达名为Gbx2的基因，则被限定去形成后脑。他们证明，这两群细胞从不重叠，从发育的最早阶段起就相互排斥。
团队随后考察了这些细胞中DNA的包装方式，即染色质。染色质是细胞决定哪些基因易于取用、哪些被收拢封存的一种方式。他们的发现相当醒目：前神经外胚层（未来的前脑和中脑）与后神经外胚层（未来的后脑）具有根本不同的染色质构型。这些差异实质上把每一种祖细胞锁定在各自的命运上，如同行驶在两条平行轨道上、永不相交的旅客。
"此前试图制造后脑神经元的尝试，很可能是在设法把前脑和中脑的祖细胞诱导成后脑细胞，而我们的研究表明这行不通。"Jokhai说。
这一认识解释了该领域数十年的挫败——科学家一直在试图把一种祖细胞变成它从根本上无法变成的另一种。
"在干细胞生物学里，人们总是盯着最终的细胞类型，比如神经元。"Jokhai说，"但从胚胎发育最早的阶段入手很重要。正是因为我们仔细留意了那个早期时间点，才发现了脑发育中的这次根本性分野。"
培养出后脑神经元
有了这一认识，研究人员首次成功地在实验室中把人多能干细胞——一种能生成人体任何细胞的细胞——诱导成了有功能的后脑运动神经元。这些体外培养的神经元具备真正后脑细胞的全部标志：它们表现出被称为动作电位的电活动波形，并产生可标识后脑特定节段的蛋白质，这些节段正是控制面部和吞咽肌肉的部分。
研究人员最后把目光投向5.5亿年的演化时间。他们在鸡、斑马鱼身上发现了同样的双起源模式，令人意外的是，生活在海底、与人类拥有遥远共同祖先的小生物柱头虫也是如此。而在大约6亿至7亿年前与人类分道扬镳的水母身上，身体两端各有一套神经系统。
"我们的研究提示，演化拿来两套已有的神经系统，把它们在空间上推到了一起。"Loh说，"大脑若是一个器官，效率大概会更高，但我们依赖的是这种把脑做成两块的原始方式。"
"这些发现让我很意外，因为'大脑'这个词本身就暗示它是一个连续的器官，很可能有单一的起源。"Jokhai说，"但早在5亿年前，就已经存在这些彼此分开的神经系统，而它们如今几乎是作为一个整体在运作，这非常酷。"
这项研究对探索SMA、ALS及其他脑干疾病的治疗也有意义。此前研究这些疾病几乎不可能，因为科学家无法从活着的患者身上获取脑干组织。能够在培养皿中培养出这些神经元，为弄清病变环节提供了新的可能。研究还意外地与肥胖治疗产生了关联：后脑含有调节饥饿感的神经环路，而司美格鲁肽（semaglutide）等减重药物正是通过这一环路起效。
研究人员希望把研究延伸下去，确定脊髓的发育起源，并弄清SMA和ALS究竟如何损害后脑神经元的功能。
"现在我们有了一个模型，可以更好地理解这些严重疾病，并朝着针对它们的再生疗法努力。"Jokhai说，"这是脑研究中一个非常令人兴奋的新前沿。"
来自加州理工学院和加州大学旧金山分校的研究人员参与了这项研究。
参考文献：Eleonora Adami et al, The molecular landscape of hypertrophic cardiomyopathy across disease stages and genotypes, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.aea2747
编辑：王洪
排版：李丽
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