未煮熟肉类中的大肠杆菌会引起腹泻和食物中毒。但科学家找到了一种办法，把这种细菌变成送药的信使，让它直接把药带到肿瘤里，并把肿瘤变成一个微型的抗癌药"配药点"。
大肠杆菌天然具有在体内游走、并专门在肿瘤核心处定植和繁殖的倾向。美国哥伦比亚大学研究人员的一项新研究利用了这一特性：他们对该菌的一株益生菌菌株进行基因改造，使其产生一种能锚定在肿瘤组织上的酶——胞嘧啶脱氨酶（cytosine deaminase，CD），从而在肿瘤内部就地把5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。前者是一种无毒前药，在被激活之前始终无害；后者则是一种杀伤力很强的化疗药物。相关论文近日发表于Science Translational Medicine。
这种工程菌的抗癌本事还不止于此。研究人员还让细菌在肿瘤微环境中同时产生另外两种免疫调节分子：一种IL-15超级激动剂和一种阻断PD-L1的纳米抗体。前者在肿瘤内部激活抗肿瘤免疫细胞，后者则阻断癌细胞用来躲避免疫攻击的PD-L1信号。
该细菌平台在小鼠的结直肠癌和黑色素瘤模型中接受了测试。联合疗法不仅减缓了肿瘤生长，还清除了已经长成的肿瘤。
给化疗装上"定位"
过去几十年间，化疗有了长足进步，杀伤癌细胞的能力不断提高，但缺乏特异性始终是一大短板。
化疗在攻击快速分裂的癌细胞的同时，也会波及健康组织，常常带来严重副作用。而单独使用化疗时，其效果还会随时间减弱——肿瘤内部细胞类型多样，加上耐药性的出现，总有一部分癌细胞能够在治疗中存活下来。
为了保护健康细胞免受损伤，科学家开始尝试酶/前药疗法（enzyme/prodrug therapy，EPT）：先把一种酶送到肿瘤里，再给予一种无害的化合物，由这种酶在肿瘤内部把它转化成有活性的化疗药。难点在于，把酶送进肿瘤、并让它在那里保持活性，一直很困难。
研究人员用大肠杆菌作为药物载体越过了这道坎——这种细菌偏好前往实体瘤那些受到庇护的核心地带并在其中生存。他们使用的是经过改造的益生菌株大肠杆菌Nissle 1917，并为其配备了一套"同步裂解回路"（synchronized lysis circuit）：当菌群在肿瘤内的密度达到一定水平时，细菌会周期性地破裂，把内容物直接释放到肿瘤中。
大肠杆菌天然携带一个名为preTA的基因，能够解毒并中和5-FU这类化疗药，在药物杀死癌细胞之前就把活性成分破坏掉。为此，研究团队敲除了这个基因。
三路并进
团队在结直肠癌（MC38）和黑色素瘤（B16-F10）小鼠模型中测试了完全改造后的细菌，分别采用瘤内直接注射和静脉注射两种给药方式，随后再给予5-FC治疗。他们测量了肿瘤缩小情况、生存期和免疫激活程度，并检验治疗是否留下了针对肿瘤复发的持久保护。
结果显示，这种经过基因改造的益生菌把化疗与免疫治疗的强力组合直接送到了靶点所在。
在肿瘤内部，细菌的作用分三路展开：先是借助那种启动化疗的酶，把5-FC转化为5-FU；同时释放IL-15免疫刺激分子和一种阻断PD-L1的小蛋白，解除肿瘤的免疫抑制信号。
这一联合疗法减缓了肿瘤生长，在结肠癌模型中使7只小鼠中的3只（43%）实现肿瘤完全消退，并在两种动物肿瘤模型中都延长了生存期。它还引发了全身性免疫反应，使身体其他部位未接受治疗的肿瘤生长放缓，同时建立起长期免疫记忆——90天后再次接种肿瘤时，小鼠完全抵抗住了。
这些结果为把活细菌作为一个平台、将酶/前药疗法与免疫疗法结合起来用于精准抗癌提供了依据。如果人体试验能够证实上述发现，这一技术有望带来靶向性更强、副作用更少的化疗，让患者获得更好的生活质量。
参考文献：Zaofeng Yang et al, Engineered probiotics for tumor-targeted combination chemoimmunotherapy, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady2289
编辑：王洪
排版：李丽
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