免疫疗法在很多癌症里都能打，可一碰到胶质母细胞瘤（glioblastoma）就几乎失灵。美国威斯塔研究所（The Wistar Institute）的科学家找到了一种联合疗法，把这一困局的两道"墙"一起拆掉：既重新编程肿瘤用来护身的髓系细胞（myeloid cells），又同时增强抗癌 T 细胞，结果肿瘤缩小了，也没再长回来。论文发表在 Neuro-Oncology 上。
"免疫疗法在很多不同类型的癌症里都奏效，可同样的思路用在胶质母细胞瘤上，成功率只有 10%，"研究资深作者、威斯塔研究所 Ellen and Ronald Caplan 癌症中心基因组调控与细胞信号项目助理教授 Filippo Veglia 博士说。
"我们的研究表明，要让免疫疗法对胶质母细胞瘤患者管用，联合治疗至关重要。我们得同时瞄准两类不同的细胞群。"
胶质母细胞瘤是成人最具侵袭性、也最致命的原发性脑癌。曾经改变其他癌症治疗格局的免疫疗法，对它基本败下阵来，其中一个原因是：肿瘤里塞满了髓系细胞。这类免疫细胞待在肿瘤里，就会反过来压制免疫系统，让本可以去攻击癌症的邻近 T 细胞停工。
而少数真正能进入肿瘤的功能性 T 细胞，还得面对第二道难题：它们会长期不停地活跃，被一点点耗尽，最后落入一种功能失调的状态——耗竭（exhaustion），再也杀不动肿瘤细胞。
缺氧，把"肿瘤卫兵"招了来
Veglia 的实验室先与国际合作者一道，去找那个让胶质母细胞瘤内髓系细胞变得免疫抑制的机制。
他们给临床前模型肿瘤里的免疫细胞做了一次逐细胞清点，发现瘤内数量最多、也最能抑制免疫的两种髓系细胞，都带着明显的缺氧（hypoxia）迹象。在实验室里，他们进一步确认，缺氧是把髓系细胞招来"护卫"肿瘤的关键因素——单是低氧这一项，就足以把这些细胞变成 T 细胞的强力抑制者。
为了缓解肿瘤缺氧，研究者用上了低剂量的阿昔替尼（axitinib），这是一种已经和免疫疗法联用、治疗晚期肾癌的药物。
在临床前模型里，阿昔替尼减轻了瘤内缺氧，不再让髓系细胞被重编程成压制 T 细胞的形态，于是更多 T 细胞得以进入肿瘤。不过，单用阿昔替尼只是把中位生存期从 17 天略微延长到 19 天。
"减少缺氧，我们就能削弱髓系细胞的免疫抑制活性，使更多 T 细胞在肿瘤微环境（tumor microenvironment）里积聚。但这还不够，因为 T 细胞一进肿瘤，就会变得耗竭，"Veglia 说。
再推一把 T 细胞，联合才够劲
阿昔替尼处理后积聚起来的抗癌 T 细胞里，很多是效应样耗竭 T 细胞（effector-like exhausted T cells）——正朝耗竭走去、但还没到终末功能失调状态的 T 细胞。换句话说，它们正在被损耗，却仍留着攻击癌症的本事。
值得注意的是，这些细胞带着 4-1BB 受体标记，说明它们已经认出了想攻击的癌症靶点。团队由此推断：用免疫治疗手段激活 4-1BB，或能同时提振这类 T 细胞的数量与质量。
"阿昔替尼与 4-1BB 激动剂（4-1BB agonist）联用，效力比单用哪一种都强得多，"Veglia 说。
在小鼠模型里，联合治疗把中位生存期拉到了 42 天，长期生存率达 40%。而且，之后再次接触肿瘤细胞，也没有激起新的肿瘤生长——这说明免疫系统已经对癌症形成了持久的记忆。
下一步：临床试验与其他缺氧肿瘤
接下来，Veglia 希望把这一联合方案推进到胶质母细胞瘤患者的临床试验中。他的实验室还打算试试把阿昔替尼与 CAR T 细胞疗法配对，看看缓解缺氧能不能帮改造过的 T 细胞在实体瘤里打得更开——目前它们在实体瘤中往往力不从心。由于缺氧肿瘤恰恰是最难对免疫疗法起反应的一类，Veglia 相信，这套策略最终或许能走出脑部，延伸到胰腺癌这类同样高度缺氧的癌症。
"胶质母细胞瘤没有治愈的办法，所以这是一次真正能为患者带来改变的机会，"Veglia 说，"我们也很期待看到，我们的发现能否扩展到其他棘手癌症，最终也改善这些患者的处境。"
参考文献：Targeting Hypoxia-Driven Histone Lactylation in Myeloid Cells Synergizes with CD137 Agonism to Expand Effector-Like Exhausted CD8⁺ T Cells in Glioblastoma, Neuro-Oncology (2026). DOI: 10.1093/neuonc/noag226
编辑：王洪
排版：李丽
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