多国科学家近期正式确认了一种类似阿尔兹海默病的新型大脑疾病,命名为 LATE,并给出了诊断标准。这种脑病的发展速度比阿尔兹海默病要慢,往往影响生命晚期的老人。

这是人类首次就如何区分 LATE 与其他大脑疾病达成共识。报告指出,鉴于目前对这种脑病知之甚少,现在迫切需要对 LATE 进行深入研究,包括如何诊断、找出风险因素以及如何防治。这份共识报告发布在英国《脑》季刊(Brain)上,作者是来自美国、英国、日本、瑞典、澳大利亚、奥地利等 6 个国家、22 家研究机构的 35 名研究人员。

一种生命晚期脑病

图丨多种类型的痴呆影响大脑功能。(来源:SCIENCE PHOTO LIBRARY)

LATE 是 Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy 的缩写,含义是具有边缘优势的年龄相关性 TDP-43 脑病。

并非所有看起来像老年痴呆症的疾病都是阿尔兹海默病。首先,老年痴呆不等同于阿尔兹海默病:痴呆是一种大脑功能失常的症状,而阿尔兹海默病属于造成痴呆的一种病因。另外,阿尔茨海默病是不可逆转的疾病,而有些类型的痴呆症是可逆的。

造成老年痴呆的因素还有:中风,可以引发所谓的血管性痴呆;路易体痴呆症(Lewy body dementia),可引起阿尔茨海默病症状及运动和其他问题;额颞叶痴呆通常会引发人格变化,并且往往比阿尔茨海默氏病的发病年龄小。

在所有已知的痴呆症中,LATE 是与阿尔兹海默病最相似的疾病。大约四分之一的 85 岁以上老人会表现出这种疾病的迹象,但这种疾病并没有得到充分认识。

此前人们所了解的是,阿尔兹海默病的标志是 β- 淀粉样蛋白斑块的积聚以及大脑中另一种名为 tau 的蛋白形成的缠结。但近些年科学家才发现,并非每个阿尔兹海默病疑似患者的大脑中都有上述标志,这就意味着他们实际上得的是另一种疾病。

那到底是什么导致他们的痴呆症呢?

原来一部分阿尔兹海默病疑似患者的大脑中积聚了另一种错误折叠的蛋白,名为 TDP-43。TDP-43 蛋白有助于调节大脑和其他组织的基因表达,而 TDP-43 的错误折叠会导致神经疾病,更容易出现在阿尔兹海默病较少病变的大脑部位。这种蛋白的累积与海马体的严重萎缩有关联,而海马体是大脑中学习和记忆的关键区域。此前还发现 TDP-43 与肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆有关。

早在 1994 年,梅奥诊所神经病理学家 Dennis Dickson 就发现了 13 个这种病例。LATE 患者往往是年龄很大的老人。目前,LATE 只有在尸检中才能确诊。根据在大脑中发现 TDP-43 的位置,LATE 分为 3 个阶段:第 1 阶段仅限杏仁核,第 2 阶段为杏仁核和海马,第 3 阶段则囊括了杏仁核、海马和额中回。

报告也提到,LATE 的影响可能和阿尔兹海默病一样严重。LATE 会影响包括记忆在内的多个认知领域,并最终影响到日常活动。不过其恶化速度似乎要比阿尔兹海默病缓慢,但如若这两种疾病并发,就会加快其恶化速度。

亟需早诊断

TDP-43 蛋白与老龄化相关,这已经为人们所认识长达十年,但这次是首次为其有关脑病命名。这份报告是多个研究小组长年的研究积累,也就是说,此前科学家都是各自为战,管中窥豹,这次科学共同体终于把 LATE 全貌拼了出来。

图丨博士在肯塔基大学的神经病理学实验室检查大脑切片。(来源:肯塔基大学 Mark Cornelison / AP)

在过去,大多数记忆丧失的痴呆被认为是阿尔茨海默病,但事实上没有哪种疾病能够导致所有的痴呆。报告领衔作者、肯塔基大学医学中心神经病理学主任 Peter Nelson 博士说,这个报告颠覆了痴呆症的观念。

确认 LATE 会对阿尔兹海默病的临床试验产生影响,因为已经发现部分患者对阿尔兹海默病药物没有反应。Peter Nelson 就见证了这样的案例:一位已经去世的患者参与了阿尔兹海默病药物试验,但他还是患上了痴呆症。这不是药物的失败,而是因为他是 LATE 患者。

不过美国国家老龄化研究所阿尔茨海默病研究中心主任 Nina Silverberg 认为,这类似药物试验的失败源于 LATE 不一定是普遍现象,因为参与临床试验的人偏年轻,而 LATE 偏好老龄人。药物试验中一些患者的确没有出现阿尔兹海默病状,Nina Silverberg 猜测说,也许还有尚未被发现的新脑病。

Peter Nelson 认为,应该重新调查那些在阿尔兹海默病药物试验中没反应的患者,他们应该远离原来的药物试验,而去参与 LATE 临床研究。他在接受 DeepTech 采访时表示,对于普通痴呆症患者而言,他们需要从资深的神经科医生处获得诊断,还可以考虑参加临床试验,这是获取最新防治措施的最大希望。

此次发布共识报告,正是为了呼吁重视 LATE 这个疾病。报告称,鉴于许多国家人口的老龄化,而 LATE 又在高龄人士中常见,LATE 的公众健康影响到底有多大尚未被充分认识到。报告建议,将 TDP-43 蛋白检测列入所有老年患者的常规尸检项目。此外,需要更多的记忆症状和非记忆症状测试研究来区分 LATE 和其他退行性疾病。

梅奥诊所在佛罗里达有专注于阿尔茨海默氏病的实验室,这里有世界上最大的脑组织样本库,多达 6000 多个标本,是研究 LATE 的绝佳场所。梅奥诊所分子神经科学家 Melissa Murray 博士说,尽管现在可以用脑成像中的生物标记物来鉴定,但缺乏 LATE 早期的诊断方法。

人们亟需开发一种特异的分子生物标记物来诊断早期的 LATE 患者病症,以进行临床研究。Peter Nelson 认为,特异的分子生物标记物会对该领域产生革命性影响。此外,病理学研究也需要再深入,新的 LATE 动物模型也有待开发。

Nina Silverberg 说,我们的最终目标是以无创的方式来检测,这是开发 LATE 治疗方法的关键。

来源:麻省理工中文科技