加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员改造出一种 CAR-T 细胞，它们在进入大脑之前保持休眠，抵达后才启动程序，消灭肿瘤细胞。在小鼠实验中，这类细胞清除了弥漫性中线胶质瘤（DMG）。DMG 是一种致命的儿童脑瘤，会侵入健康组织。这些细胞还留得住：几周后再植入一批癌细胞，它们依然能应战。
DMG 之所以极难治疗，是因为它会浸润脑干。脑干掌管呼吸、心跳和吞咽等基本功能，患儿确诊后一般活不过一年。
常规 CAR-T 疗法在脑瘤上一直没能突破，这种新疗法有可能成功。科学家尚不确定原因，但推测把 CAR-T 细胞的活动限制在大脑内，反而增强了它们的效力。
实验室结果强劲，团队正为这项名为 B-SYNC CAR-T 的疗法准备在 UCSF Health 开展临床试验，最早可能于 2027 年 4 月启动。
"要在克服 DMG 的同时不带来无法接受的副作用，CAR-T 细胞一直很难做。"UCSF 神经外科教授、论文共同通讯作者 Hideho Okada 说。论文 10 月 28 日发表于 Science Translational Medicine。
"把 B-SYNC 的 CAR 表达限定在需要的时间和地点——也就是大脑里——我们在实验室看到了 DMG 肿瘤持续、彻底的消退。"他说。
从 E-SYNC 到 B-SYNC
B-SYNC 是 Okada 与同事、UCSF 细胞与分子药理学教授 Wendell Lim 合作的 CAR-T 方案的最新版本。
CAR-T 疗法是把免疫 T 细胞改造一番，让它带上能识别肿瘤细胞表面蛋白的受体，即 CAR，从而发起攻击。但用于脑瘤时，这类疗法迟迟没能奏效。
2021 年，两人公布了 E-SYNC 的实验室结果，那是一款针对另一种脑瘤——胶质母细胞瘤——的疗法。E-SYNC 用一种叫 synNotch 的细胞传感器识别 EGFRvIII，这是部分胶质母细胞瘤上才有的突变蛋白。synNotch 被激活后，促使细胞生成靶向 EphA2 和 IL13Rα2 的 CAR，而这两种蛋白广泛分布于许多肿瘤细胞表面。两步走的策略优于单步 CAR-T。
问题在于，只有约 20% 的患者肿瘤带有 EGFRvIII。即便在这部分患者中，E-SYNC 清除携带该蛋白的细胞后，肿瘤也可能丢掉这一标记。研究团队于是转向更稳定的信号，以求覆盖更多患者。
他们选中了 brevican，一种遍布大脑的蛋白。synNotch 被改造为只对 brevican 作出反应才启动 CAR。这样的 B-SYNC 细胞随后在大脑中巡游，寻找携带 EphA2 或 IL13Rα2 的细胞，无论对方有没有 EGFRvIII。
这套为胶质母细胞瘤设计的方案，恰好也适合 DMG：两种脑瘤的许多肿瘤细胞同样带 EphA2 和 IL13Rα2。Okada 实验室的博士后 Senthilnath Lakshmanachetty 把想法付诸实验。
只在大脑里开工
Lakshmanachetty 向植入人 DMG 细胞的小鼠静脉注射 B-SYNC 细胞。部分细胞穿过血脑屏障进入大脑，在那里生成 CAR 并向癌症发起攻击。
实验显示，治疗活性只出现在大脑。血液和脾脏等脑外部位的 B-SYNC 细胞并不表达 CAR，"跟我们设计的一样"，Lakshmanachetty 说。
团队接着尝试经脑室内注射（ICV）把 B-SYNC 直接送入大脑。在两个人类 DMG 模型中，接受治疗的每只小鼠肿瘤都被清除，而常规 CAR-T 细胞依然控制不住肿瘤。
最后，他们检验 B-SYNC 能否提供持久保护。将近七周后，团队向已经治愈的小鼠再次植入 DMG 细胞，所有接受过 B-SYNC 的小鼠都排斥了新肿瘤。
科学家认为，控制 B-SYNC 细胞在何处激活，或许能避免它们在抵达肿瘤之前就"耗竭"，这也许正是其他 CAR-T 疗法失败的原因。
"我们原本没指望 B-SYNC 细胞一定能存续下来。"Lakshmanachetty 说，"但 70 多天后它们仍在巡查癌症，而且功能良好。"
准备进入临床
Okada、Lim 与 Lakshmanachetty 正与 UCSF 的肿瘤医生合作筹备临床试验，把每位患者的 T 细胞改造成 B-SYNC CAR-T 疗法。对如此新的实验室成果来说，这样的推进速度相当快。
首项试验将由 UCSF 的 Marie Jaeger-Krause 和 Sabine Mueller 领衔，测试 ICV 与静脉两种给药方式的不同组合。ICV 给药需要植入分流装置，把脑室与头皮上的储液囊连接起来，以便多次治疗。
"弥漫性中线胶质瘤对患者和家庭来说是一个令人心碎的诊断。"Mueller 说。她是 UCSF 儿童脑肿瘤中心主任、神经病学、神经外科与儿科学教授，也是儿童神经肿瘤学联盟（PNOC）的联合创始人。"这些临床前数据非常值得期待，患 DMG 的小鼠正在被治愈。我们非常激动能把这一疗法带给我们照护的儿童和年轻患者。这正是他们应得的创新疗法。"
参考文献：Senthilnath Lakshmanachetty et al., Brain-sensing synNotch–CAR T cells enable precise targeting and clearance of diffuse midline glioma in multiple preclinical models, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.aed9994
编辑：王洪
排版：李丽
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