50% 到 60% 的癌症患者会接受放疗，但放疗有时也会唤起一类抑制免疫的细胞，反过来保护肿瘤。芝加哥大学的研究人员在 Cancer Cell 上报告了一个机制：放疗激活骨髓免疫细胞中一种叫 TET2 的蛋白，它从 RNA 上移除化学标记，把这些细胞锁定在免疫抑制状态。阻断 TET2 之后，同样的细胞转而攻击肿瘤，放疗联合免疫治疗得以更有效地缩小肿瘤、控制转移。
放疗的另一面
放疗通过损伤 DNA 杀死肿瘤细胞，但在某些情况下，它也会促使髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增。这是一类在骨髓中生成的免疫细胞，会削弱身体对癌症的防御。MDSCs 迁移到肿瘤后阻断 CD8⁺ T 细胞，也就是免疫系统的主要肿瘤杀伤细胞。患者放疗后 MDSCs 升高，与更短的生存期和更高的转移风险相关。
为了弄清是什么在驱动这一反应，团队分析了 33 名 IV 期非小细胞肺癌患者治疗前后的血样。这些患者入组于芝加哥大学医学中心的一项临床试验，接受高剂量精准放疗联合免疫治疗药物 nivolumab 和 ipilimumab。
在所有免疫细胞类型中，MDSCs 的 TET2 水平最高。TET2 是一种从遗传物质上移除甲基基团的酶，放疗后其水平进一步上升，在治疗无效的患者中升幅最大。
"我们在几项临床试验里注意到，放疗后 TET2 升高的患者情况更糟。"资深作者、芝加哥大学放射与细胞肿瘤学系主任、Daniel K. Ludwig 杰出服务教授 Ralph Weichselbaum 说。
这一观察与早先的报道相吻合：血细胞带有 TET2 突变的患者对免疫治疗的应答更好。也就是说，TET2 可能是有效治疗的一道屏障。
把髓系细胞调转方向
为了直接验证这个设想，研究者构建了只在髓系细胞中敲除 TET2 的小鼠模型。在结肠癌、黑色素瘤和肺癌模型中，这些小鼠放疗后肿瘤生长更慢、生存更长，肺转移灶也更少更小。
团队发现，放疗激活了感知细胞损伤的 p53 蛋白，p53 再打开 TET2。这一切发生在放疗后一天之内的骨髓里，早于这些重编程细胞抵达肿瘤。
TET2 以去除 DNA 上的甲基基团而知名，但共同资深作者、芝加哥大学化学系以及生物化学与分子生物学系 John T. Wilson 杰出服务教授、霍华德·休斯医学研究所研究员何川此前的工作显示，它同样作用于 RNA。
在本研究中，TET2 从染色质相关 RNA 上移除了一个叫 5-甲基胞嘧啶（m5C）的标记。这些 RNA 停留在细胞核内与紧密盘绕的 DNA 相伴。失去这些标记后，染色质收紧，沉默了 I 型干扰素基因，而 I 型干扰素正是提醒免疫系统警惕癌症等威胁的信号。
"我们先前的工作表明，基于 RNA 甲基胞嘧啶的通路是 TET2 发挥肿瘤抑制功能的主要机制。很高兴看到同一条 RNA 通路也解释了 TET2 介导的免疫调节。"何川说，"与 Weichselbaum 团队的合作非常愉快。"
没有 TET2，RNA 标记得以保留，并吸引一种叫 MBD6 的蛋白。MBD6 帮助打开染色质，让干扰素通路保持活跃。这些髓系细胞于是分化成一种此前未被描述的细胞类型，研究者命名为髓源性激活细胞（MDACs）。与 MDSCs 不同，MDACs 会把肿瘤蛋白的片段呈递给 CD8⁺ T 细胞，让它们准备攻击癌症。
把 MDACs 转移到荷瘤小鼠体内，肿瘤生长放缓。MDACs 的一个遗传特征，还与多种癌症类型中患者的更好生存相关。
恢复抗肿瘤免疫
由于基因敲除不适用于患者，团队于是测试了一种实验性 TET2 阻断药物。药物联合放疗后，肿瘤生长放缓，肺转移灶的数量和大小都减少了，对免疫治疗的应答也得到改善。
"阻断 TET2 之后，这些免疫抑制的髓系细胞就转变成免疫刺激、能够呈递抗原的髓系细胞群，在小鼠中增强免疫治疗和放疗的应答，远处转移也明显减少。"Weichselbaum 说。
这些发现提示，放疗抵抗并非不可改变，而是一个可以逆转的程序，瞄准免疫细胞的表观遗传机制就能把它扭转过来。控制这一开关的染色质相关 RNA，本身也可能成为药物靶点。团队目前正在探索如何把 TET2 抑制剂与放疗联用推进到患者试验。
"这不仅指出了靶向 TET2 的方向，也指出了靶向这些染色质相关 RNA 的方向。"Weichselbaum 说，"我想这也许是预防或治疗转移的一条路。"
参考文献：Fei Ji et al., Myeloid reprogramming generates myeloid-derived activating cells to potentiate radiotherapy and suppress metastasis, Cancer Cell (2026). DOI: 10.1016/j.ccell.2026.08.017
编辑：周敏
排版：李丽
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