帕金森病是一种神经退行性疾病，患者大脑黑质区的多巴胺能神经元逐渐丧失，出现震颤、动作迟缓、肌肉僵直和平衡障碍。目前尚无治愈手段，只能靠药物缓解症状。过去的研究发现，帕金森病与脑内胆固醇堆积有关，但用降低胆固醇生成的办法延缓病情，收效有限。
南京医科大学的研究团队把目光转向 ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1），这是一种在脑内转运胆固醇的蛋白。他们发表于 Nature Neuroscience 的研究显示，ABCA1 参与了与帕金森病神经元损伤相关的胆固醇堆积，同时也为治疗提供了一条新的分子线索。
追查脑细胞之间的胆固醇流向
研究人员分析了帕金森病患者死后脑组织的数据，重点关注胆固醇相关通路的变化和 ABCA1 的表达，同时借助能再现部分帕金森病特征的小鼠模型和培养细胞开展实验。
他们的主要问题是：ABCA1 的表达如何影响胆固醇的转运与堆积。分析对象因此也包括星形胶质细胞——这类脑细胞负责向神经元供应胆固醇。
“我们确认 ABCA1 是帕金森病中胆固醇稳态的关键调控因子。”马凤霞、赵欣欣及同事在论文中写道，“我们看到，在帕金森病患者的死后脑组织和帕金森病小鼠模型中，黑质区 ABCA1 的表达升高，分区分析显示，变化主要集中在下述黑质与纹状体回路。”
分析表明，星形胶质细胞中的 ABCA1 促使胆固醇过量释放，使其在神经元中堆积；而神经元自身的 ABCA1，则似乎促进了胆固醇进入溶酶体。溶酶体是细胞内负责分解和回收废弃物质的小型结构。
胆固醇随后在溶酶体内蓄积，妨碍了细胞的回收过程，并导致 α-突触核蛋白（α-synuclein）异常积聚。这种蛋白通常参与调节神经细胞间的通讯，在帕金森病患者脑中会发生异常折叠并聚集成团，造成神经元损伤。
基因沉默与候选抑制剂
实验中，团队用腺相关病毒（AAV）在小鼠脑内沉默 Abca1 基因，降低 ABCA1 蛋白的生成。在帕金森病小鼠模型中，基因沉默减轻了神经元损伤和类似帕金森病的运动障碍。
“在星形胶质细胞或多巴胺能神经元中沉默 Abca1，都能在体内减轻神经退行性变和行为缺陷。”作者写道。
团队还筛选了多种物质，寻找能抑制 ABCA1 活性的分子。其中柠檬酸镁（magnesium citrate）减少了小鼠模型中多巴胺能神经元的丢失。
“我们确认柠檬酸镁是一种 ABCA1 抑制剂，并证明它能减少帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神经元丢失。”作者写道，“我们的发现揭示了一条依赖 ABCA1 的胆固醇通路，它构成了帕金森病发病的基础，也支持把抑制 ABCA1 作为一种潜在的改善疾病的策略。”
这项研究可能为帕金森病研究打开新的路径，也有助于正在进行的疗法开发。需要说明的是，柠檬酸镁的这些益处在人体中尚未得到证实。还需在其他帕金森病动物模型中确认其治疗潜力，才有可能推进到人体临床试验。
参考文献：Feng-xia Ma et al., Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson's disease, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02487-7.
编辑：王洪
排版：李丽
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