Science颠覆“共识”的新发现！突变未必促进癌症生长

麻省总医院（MGH）癌症中心的研究人员在《Science》杂志发表了一个与通常的假设相反的新观点：尽管某些特定的基因突变经常出现在某些特定的肿瘤中，但这一事实并不意味着这些突变会推动癌症的发展和进程。

DNA单链折叠而成的 “发夹”结构似乎对许多癌症表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但《Science》文章指出，其中许多突变“热点”发生在与癌症完全无关的基因中，包括许多基因的非编码区。

“一个典型的癌症基因组有5到10个驱动突变，以及数千甚至数百万个顺路的‘乘客’突变，”文章合著者、MGH癌症中心的Michael Lawrence博士说。“人们的想法是，如果在许多不同的癌症患者身上发生完全相同的突变，它必然将赋予癌细胞一种适应能力优势。虽然基于重现的癌症驱动基因识别方法已经取得成功，但基因组中某些位置也可能本来就非常容易突变。”

尽管人们对基因突变模式如何受到小规模结构（如三个碱基组成的三核苷酸）或DNA在细胞核中形成的大规模“间隔”的影响已经有所了解，相对而言，对“中尺度”的可能在突变位点周围延伸30个碱基对的DNA结构的影响知之甚少。

之前其他人对APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点研究聚焦了DNA“回文”。于是，MGH团队对癌症基因组图谱和其他来源的数据进行分析，重点分析了这种中尺度结构对突变频率和重现的潜在影响。

他们特别研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变，这些蛋白有许多功能，例如通过改变病毒基因组来抵御进入细胞的病毒。已知许多类型的癌细胞能够激活APOBEC酶，与其他优先积累在基因组特定区域的癌症相关突变相比，APOBEC相关突变在整个基因组中均匀分布，而且经常出现在DNA发夹中。

他们的实验表明，APOBEC3a酶通常会突变位于发夹环末端的胞嘧啶碱基，将其转化为尿嘧啶，甚至在与癌症很少或根本没有联系的基因中。相反，已知的驱动基因中经常出现的APOBEC相关突变位于基因组的普通位点，而不像APOBEC3a特别容易在发夹位点突变。这表明，驱动突变虽然可能难以产生，但确实给癌细胞带来了生存优势；这就是为什么在癌症患者中经常观察到它们的原因。

“过去仅仅基于出现频率，没有功能证据，几个APOBEC3a发夹热点被称为司机，”共同通讯作者Lee Zou博士说。“我们的研究结果表明，它们仅仅是‘乘客热点’——一个直到现在都被认为是矛盾修饰的术语——研究人员的时间应该更好地花在被证明可以改变细胞性质的突变上，即真正驱动恶性增殖的突变。”

Lawrence补充道：“在癌症研究中有很多重要的问题，我们能做的事是避免调查人员寻找错误的线索，这将节省时间和金钱。此外，区分司机和乘客的挑战也是其他重要问题的核心：生产癌症需要多少司机？正常细胞致癌的过程是什么？为什么有些癌症似乎没有驱动突变？我们的同事Gad Getz教授已经表明，基因组中一定有相当多的“暗物质”来解释这些驱动因素阴性的病例。拥有一个准确的司机清单需要能够看穿伪装成司机的乘客突变，未来可能会有更多的基因组暗物质被揭发！”

原文检索：Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features

来源：生物通