eLIFE丨MicroRNA有助于预防Huntington舞蹈症毒性蛋白的聚集-肽度TIMEDOO
近日，发布于eLIFE杂志的研究《Interferon-β-induced miR-1 alleviate toxic protein accumulation by controlling autophagy》显示，在蠕虫和人类细胞中发现的miR-1可以通过触发自噬过程来促进毒性蛋白聚集物的去除。而蛋白质聚集是神经退行性疾病的特点之一。这些发现可能为Huntington舞蹈症等疾病提供潜在疗法。
Huntington舞蹈症由HTT(Huntingtin)基因突变引起。这种突变被称为CAG三核苷酸重复扩增，意味着HTT基因包含过多的CAG三联体重复序列（DNA的一部分），而CAG 重复序列携带着生成谷氨酰胺氨基酸的指令。氨基酸是组成蛋白质的基础结构。
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Huntingtin的结构和转变（Bates G P, et al. Nature reviews Disease primers, 2015.）

结果显示，异常的Huntingtin蛋白被切成较小的有毒碎片，这些碎片在神经细胞内结块或聚集，从而阻止细胞功能并触发细胞死亡。
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亨廷顿舞蹈症的致病细胞机制（Bates G P, et al. Nature reviews Disease primers, 2015.）

自噬是细胞维持平衡的关键过程：它可以降解已经受损或不再需要的细胞成分，从而加以回收并重新利用。细胞自噬可以增强易于凝结的蛋白质的去除。因此，了解如何控制自噬或许可以帮助开发治疗Huntington舞蹈病的新疗法。
MicroRNA是一类特殊的短RNA分子，能够同时调节多个基因的活性。在帕金森氏病患者的脑脊液（大脑和脊髓周围的液体）中发现一种称为miR-1的特定microRNA的水平低于正常水平，这促使研究人员关注“miR-1对于防止易于聚集的蛋白质积累是否是必需的”。
由于人类miR-1的基因序列在动物体内具有保守性（即：物种之间具有相似性），该研究小组选用了一种线虫模型（秀丽隐杆线虫）表达与Huntington舞蹈病相同的突变。
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澳大利亚Monash生物医学研发中心副教授及本研究第一作者Roger Pocock博士（图片来源于：莫纳什大学官网）

澳大利亚Monash生物医学研发中心副教授及该实验的第一作者Roger Pocock表示：“miR-1的序列实现了100%的保守性，即使相隔6亿年的进化距离，秀丽隐杆线虫的序列与人类序列是相同。”
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成熟miR-1序列比对结果表明存在高度保守（Nehammer C, et al. eLife, 2019.）

当研究人员删除miR-1基因时，蠕虫突变蛋白的聚集得到增强，并形成了异常多的富含谷氨酰胺的重复序列，这是Huntington舞蹈症的标志。然而，蛋白质的总体水平却保持不变。
“我们删除了蠕虫中的miR-1，并在Huntington舞蹈症的临床前模型中观察了其效果，发现没有microRNA会造成更多的聚集，”Pocock说，“这说明了miR-1对于去除Huntington患者中蛋白聚集物的重要性。”
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研究人员还发现，在帕金森氏病线虫模型中，miR-1对于预防蛋白质聚集非常重要。帕金森氏病的显著特点是α-突触核蛋白的聚集。
为了了解miR-1如何帮助防止有毒蛋白质聚集，研究小组搜索了该microRNA分子的可能靶标。通过结合使用RNA测序和遗传检测，他们发现TBC-7基因似乎是miR-1的靶标。
具体而言，miR-1通过降低蠕虫中TBC-7蛋白的水平防止毒性蛋白聚集。TBC-7是一种参与自噬的蛋白质。换句话说，miR-1的缺失会导致TBC-7的增加，从而阻止了正常的自噬过程。
miR-1直接调控秀丽隐杆线虫tbc-7的表达
Pocock说道：“没有miR-1时，自噬将无法正常进行，并且蠕虫中的Huntington蛋白会聚集。”
研究人员发现，人体内也存在相同的机制：哺乳动物细胞中的miR-1也可以调节人体TBC-7，即TBC1D15。Pocock表示：“表达更多的miR-1可以消除人体细胞中的Huntington聚集，这是控制易于聚集的蛋白质的新途径，也是缓解神经退行性疾病的一种潜在手段。”
研究小组使用带有标记的Huntington蛋白的人类细胞系，表明miR-1水平的增加阻止了突变Huntington蛋白的聚集。但是，如果自噬被阻断，这种作用就会消失，再次表明miR-1通过自噬途径来调节蛋白质聚集。
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miR-1通过自噬途径减少突变的Huntingtin聚集
为了进一步了解潜在的治疗靶点，该小组还研究了如何调节miR-1的水平。在小鼠模型中，一种称为干扰素β的小细胞因子蛋白可以增加miR-1的水平并降低TBC1D15的水平。向人体细胞添加干扰素β也会导致相同的变化，并且还会减少突变型Huntington蛋白的聚集。但是，如果miRN-1被抑制，这种作用就会消失。
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miR-1的IFN-β诱导可控制突变的Huntingtin聚集
研究人员总结说：“数据表明，miR-1和TBC蛋白功能的缺陷可能会导致蛋白质聚集失调，而通过干扰素β进行调控可能会提供治疗这些疾病的新方法。”eLIFE丨MicroRNA有助于预防Huntington舞蹈症毒性蛋白的聚集-肽度TIMEDOO

参考文献：Nehammer C, Ejlerskov P, Gopal S, et al. Interferon-β-induced miR-1 alleviates toxic protein accumulation by controlling autophagy[J]. eLife, 2019, 8.