潜在的基因治疗方法或许能够应对脑内tau蛋白缠结所导致的神经退行性疾病。宾夕法尼亚大学佩尔曼医学院的一支研究团队在使用人体死后脑组织、细胞系和动物模型进行研究后发现，将编码三部分结构域蛋白11（TRIM11）的基因注射到与阿尔茨海默病（AD）相似的神经退行性疾病的小鼠脑中，可以抑制病情的恶化，同时改善认知和运动能力。
该研究团队的研究发现，TRIM11在清除导致tau蛋白病变的蛋白缠结中起着关键作用，特别是在AD等tau蛋白病变中具有保护作用。而其下调可能与这些疾病的发展有关。他们在《科学》杂志上发表的研究论文题为“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”。
阿尔茨海默病是老年人最常见的痴呆症，估计目前有600万美国人患有该病。这是一种逐渐破坏记忆和思维能力的进行性脑部疾病。神经纤维缠结（NFTs）是神经退行性疾病的潜在原因之一，这种缠结导致神经元死亡，从而出现阿尔茨海默病的症状，研究团队解释道。
除了AD，tau蛋白缠结还与超过20种其他痴呆症和运动障碍疾病相关，统称为tau蛋白病变，包括进行性核上性麻痹、皮克氏病和慢性创伤性脑病。然而，为什么tau蛋白会聚集并形成构成这些疾病的NFTs仍不清楚。这个知识上的重要空白使得研究人员难以开发有效的治疗方法。“tau蛋白病变的发病机制仍不清楚，这阻碍了疾病修复治疗的开发，”研究团队继续指出。
事实上，阿尔茨海默病被称为第二性tau蛋白病变，此外，该病还与细胞外淀粉样β（Aß）斑块的存在有关，研究团队继续说道。“此外，tau蛋白对Aß诱导的神经毒性有必要。因此，tau蛋白的错误折叠和聚集可能是导致AD和其他tau蛋白病变的主要病因，”研究者指出。
“大多数生物体拥有蛋白质质量控制系统，可以清除有缺陷的蛋白质，防止类似于tau蛋白在tau蛋白病变患者脑内所见的缠结的错误折叠和积累，但直到现在，我们不知道在人类中是如何发生的，以及为什么在某些人中出现了故障，而在其他人中没有出现，”研究团队负责人杨晓鲁博士表示。并且研究者继续说：“tau蛋白从可溶性单体转变为纤维缠结在tau蛋白病变中与年龄有关，这表明了一个PQC系统的能力在保护防止tau蛋白聚集方面可能会逐渐减弱。然而，这样的PQC系统的身份和性质仍未定义。”
杨教授和他的团队，包括首席作者张子扬博士，在之前的研究中发现三部分结构域蛋白（TRIM）在动物细胞的蛋白质质量控制中起着重要作用。在他们最新报告的研究中，研究团队检查了70多个人类TRIM蛋白，并确定TRIM11在抑制tau蛋白聚集中起着重要作用。他们进行的集体实验，包括在细胞系中敲除不同TRIM蛋白的体外测试，表明TRIM11具有与tau蛋白质质量控制相关的三个主要功能。它与tau蛋白结合，特别是与导致疾病的突变变体结合，并帮助将它们消除。TRIM11还充当tau蛋白的“伴侣”，防止蛋白质的错误折叠。此外，它还可以溶解已存在的tau蛋白缠结。“TRIM11促进了突变tau蛋白和过量正常tau蛋白的泛素蛋白酶体降解。它还通过作为分子伴侣阻止tau蛋白的错误折叠和作为解聚酶溶解已形成的tau蛋白纤维来增强tau蛋白的可溶性，”研究者解释说。
研究团队使用了23名患有AD的患者和14名健康对照个体的死后脑组织来验证他们的发现，并显示AD患者的脑中TRIM11蛋白水平显著降低，与健康对照个体相比。
为了确定TRIM11作为潜在治疗药物的可能性，研究团队使用腺相关病毒载体（AAV）将TRIM11基因（AAV9-TRIM11）传递到多个tau蛋白病变小鼠的脑中。他们发现接受TRIM11基因的tau蛋白病变动物在NFTs的形成和积累方面显著减少，并且认知和运动能力大大改善。“通过小分子上调TRIM11的表达可能是可行的，因为其表达似乎受到严格调控，”研究团队建议。“此外，我们的研究结果为TRIM11基因本身作为治疗药物提供了一个概念证明，增强蛋白质质量控制能力，从而解决各种神经退行性tau蛋白病变的根本原因，”研究团队在研究摘要中指出。
“这些发现不仅告诉我们TRIM11在保护人们免受阿尔茨海默病和类似疾病方面可能发挥重要作用，而且我们还看到我们也许能够开发未来的治疗方案，为那些TRIM11水平较低的个体进行补充，”杨教授补充说。“我们渴望与我们的同事合作，探索开发基因治疗，以阻止神经退行性疾病的发展。”
研究团队总结说：“在动物模型中注射AAV9-TRIM11后，脑内产生的效果证明了TRIM11基因在恢复阿尔茨海默病和其他tau蛋白病变蛋白质质量控制的潜在功效，从而解决这些毁灭性疾病的根本原因。”
编辑：王洪
排版：李丽
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