研究发现真菌念珠菌（Candida albicans）如何进入大脑、激活大脑细胞中的两种机制以促进其清除，并生成β淀粉样肽（amyloid beta，Ab），这是阿尔茨海默病发展的核心因素。具体来说，研究表明，念珠菌通过两种机制激活小胶质细胞，一种涉及生成通过TLR4信号的Ab样肽，另一种则涉及candidalysin，它通过激活CD11b来促使清除大脑中的念珠菌。
这项研究发表在《细胞报告》杂志上的论文中，题为《Toll样受体4和CD11b在小胶质细胞中协同清除念珠菌脑真菌感染》。
伯明翰医学院（Baylor College School of Medicine）的病理与免疫学以及医学教授David Corry博士表示：“我们的实验室多年来一直在研究真菌，所以我们着手研究动物模型中念珠菌和阿尔茨海默病之间的联系。2019年，我们报告了念珠菌确实能够进入大脑，引发与阿尔茨海默病非常相似的变化。这项最新研究扩展了我们的工作，以了解分子机制。”
首先，他们表明念珠菌从血液进入小鼠大脑，引发两种涉及分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）和candidalysin的神经免疫感应机制。
伯明翰医学院的博士后研究员吴义凡博士表示：“我们的第一个问题是，念珠菌是如何进入大脑的？我们发现念珠菌产生一种叫做分泌的天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，可以破坏血脑屏障，使真菌能够侵入大脑并引发损害。”
此前，Corry和他的同事已经证明，健康小鼠的念珠菌脑感染在10天后会完全消除。在这项研究中，他们报告说，这是由于真菌在小胶质细胞中触发的两种机制。
吴博士说：“真菌用来破坏血脑屏障的Saps与β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）分解成Ab样肽的作用相同。这些肽通过一种叫做Toll样受体4（TLR4）的细胞表面受体激活小胶质细胞，这有助于保持大脑中的真菌负荷低，但不会清除感染。”
念珠菌还产生candidalysin蛋白，它通过CD11b受体与小胶质细胞结合。吴博士表示：“candidalysin介导的小胶质细胞激活对于清除大脑中的念珠菌至关重要。如果去除这条途径，真菌将无法有效清除。”
作者总结道：“Saps水解β淀粉样前体蛋白（APP）成β淀粉样（Ab）样肽，这些肽与Toll样受体4（TLR4）结合，促进体外真菌杀伤，而candidalysin则通过小胶质细胞上的整合素CD11b（Mac-1）参与清除念珠菌。”
Corry博士表示：“这项研究有可能为阿尔茨海默病的发展提供了一个重要的新线索。目前关于这种疾病的解释主要是大脑内毒性Ab样肽的积累导致神经退行。主流观点是这些肽是内源性产生的，是我们自身的大脑蛋白酶分解β淀粉样前体蛋白而生成的毒性Ab肽。”
在这里，研究人员表明，Ab样肽也可以来自不同的来源，即念珠菌。这种常见的真菌已被检测出存在于患有阿尔茨海默病和其他慢性神经退行性疾病的人的大脑中，它具有自己的蛋白酶，可以生成与大脑内源性产生的Ab样肽相同的Ab肽。
Corry博士表示：“我们提出，表征多种与念珠菌相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病等的大脑Ab肽聚集，可能既可以由大脑内在生成，也可以由念珠菌生成。”这些动物模型的研究支持进一步研究念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能会引领创新的治疗策略。
编辑：周敏
排版：李丽
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