近日，由UCLA主导的研究团队首次识别出了与神经退行性疾病相关的“分子标记”——这些标记是细胞及其基因调控网络中的可观察变化，存在于不同类型的痴呆症中。这项研究通过对死后脑组织的单细胞分析，包括单核RNA测序（snRNA-seq）和单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq），不仅找出了共有的分子标记，还发现了特定于不同类型痴呆症的标记。这些发现可能会引发关于痴呆症病因、治疗和治愈的范式转变。
UCLA大卫·格芬医学院的人类遗传学、神经病学和精神病学教授、精准健康研究所所长丹尼尔·格什温德（Daniel Geschwind）博士表示：“这项工作为我们提供了对神经退行性疾病机制的新见解，并确定了新的治疗途径。”格什温德是研究论文《Cross-disorder and disease-specific pathways in dementia revealed by single-cell genomics》的资深作者之一，论文发表在《Cell》杂志上。研究团队总结道：“这些数据展示了不同痴呆症中神经胶质细胞和神经元的异质谱，以及基因表达的变化，并通过揭示共享和疾病特异性的细胞状态，确定了治疗靶点。”
研究指出，阿尔茨海默病（AD）、行为变异前额叶痴呆（bvFTD）和进行性核上性麻痹（PSP）三种症状涉及不同形式的tau病理。这三种疾病在全球影响超过2800万人。然而，研究作者也指出：“疾病改变的治疗选择仍然不足，PSP和FTD的临床试验也很少。”
以往的研究通常只关注单一疾病，并且对“疾病”细胞与正常细胞的比较往往只涉及一个脑区。研究人员进一步评论道：“AD、PSP和bvFTD的遗传结构各异，突显了神经元和胶质细胞对疾病风险的不同贡献。”
尽管单细胞测序技术已确定了AD中选择性脆弱性的候选标记，但研究团队指出：“尽管取得了一些进展，但尚有少数研究正式比较不同痴呆症，且仍有许多未知，包括AD与其他疾病的变化特异性，它们在选择性神经元脆弱性中的作用，或胶质细胞的多样性。”
在这项新研究中，研究团队考察了三种不同形式的痴呆症中的分子变化，这三种疾病均涉及tau病理，即异常tau蛋白的积累，在不同的易感区域开始。研究团队分析了来自三个脑皮层区域的细胞，这些区域对疾病的易感性不同。
研究人员对超过一百万个细胞进行了单细胞基因组分析，以识别这三种相关疾病中的独特和共享分子标记。格什温德表示：“不同的疾病有不同的退行性模式。我们推测，通过比较不同疾病的病例，加上典型的病例对照比较，将有助于识别神经退行的共享组分，并理解所有这些病症下细胞类型特异的变化。”
除了验证AD中已观察到的变化外，研究还识别出了多个在多种痴呆症中共享的细胞类型和特定于单一疾病的细胞类型，许多这些细胞类型此前尚未被识别。研究指出：“我们识别出了32种共享的疾病相关细胞类型和14种特定于疾病的细胞类型，并展示了AD中的若干发现也出现在其他疾病中，从而为治疗开发提供了靶点。”
格什温德指出：“在痴呆症和神经退行性疾病中，特定的脑区和细胞在每种疾病中最易受损，这导致了各类症状和体征的不同。由于区域易感性是这些疾病的核心特征，我们认为研究多个区域会带来新的见解，这正是我们所发现的。除了识别共享和特定的分子标记外，我们还展示了遗传风险如何与这些在脑中改变的疾病特异性途径相关联。”
研究团队发现，“细胞恢复程序”——支持细胞对伤害的分子机制——在不同疾病中以不同方式激活或失效。他们意外发现，这三种疾病的变化在原视觉皮层（处理视觉信息的脑区）中也存在，这一脑区曾被认为不受痴呆症影响。PSP的发现揭示了之前未知的星形胶质细胞的变化。研究团队还识别了PSP中某些tau相关基因的特定变化，这些变化似乎与PSP中观察到的独特脑细胞退行模式相关。
利用他们的研究设计，研究人员发现了四个标记三种疾病中易受损神经元的基因，突出了可以用于开发新治疗方法的途径。论文中写道：“我们的设计使我们能够识别新的神经元脆弱性标记、疾病中不同的胶质状态以及已知风险基因的疾病特异性细胞差异。”
首席作者、UCLA大卫·格芬医学院神经病学与神经行为遗传学助理教授杰西卡·雷克萨赫（Jessica Rexach）博士表示，这项工作“深刻改变”了她对疾病易感机制的理解。她说：“发现将某种痴呆症的细胞与其他相关疾病的细胞区分开来的分子差异，令人惊讶且谦卑。尽管这些疾病特异性差异是观察到的变化中的少数，但它们与遗传易感性有强烈关联。这一发现开启了理解为什么和如何某些基因影响发展某种脑疾病的全新途径。”
雷克萨赫进一步评论道，研究团队创建了一个广泛的数据资源，“为识别和探索新治疗候选者铺平了道路。我们已经确定了可以在实验系统中作为潜在新调控因子的特定分子——这些分子基于原始人类疾病数据。此外，我们揭示了意外的概念现象，可能解释了为什么某些细胞对疾病表现出更多的耐受性或脆弱性，我们期待进一步研究这些发现。”
作者们计划继续验证他们发现的因果性质，并期待这项研究能够激发类似的跨疾病研究。论文总结道：“这些数据表明，已知风险基因在特定的神经元和胶质状态或细胞类型中发挥作用，这些状态或细胞类型在相关疾病中存在差异。此外，因果关联的疾病状态可能仅限于特定的细胞类型和区域。这凸显了研究多个脑区以了解细胞水平的因果疾病途径的重要性，我们展示了这一做法如何提供更清晰的共享和疾病特异性方面的脆弱性和耐受性图景，为治疗道路提供指导。”
参考文献：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.019
编辑：王洪
排版：李丽
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