近日，来自美国西北大学（Northwestern）和凯斯西储大学（Case Western Reserve universities）的科学家们成功开发出一种用于治疗亨廷顿病的创新聚合物疗法。亨廷顿病是一种无法治愈的神经退行性疾病，会导致大脑中的神经细胞逐渐退化和死亡。研究团队利用一种被称为“肽刷聚合物”的新型结构，这种聚合物能够起到屏障作用，防止蛋白质之间的异常结合。在小鼠实验中，这项疗法成功恢复了神经元功能并逆转了症状。更重要的是，接受治疗的小鼠未出现显著副作用，显示该疗法是无毒且可耐受的。
尽管还需进一步研究，但科学家们设想，未来这种疗法可能通过每周一次的注射来延缓疾病的发作或减轻症状。该研究由西北大学的纳森·贾内斯奇博士（Nathan Gianneschi）领导，他是化学、材料科学与工程、生物医学工程的教授，同时在范伯格医学院担任药理学教授。凯斯西储大学的齐鑫博士（Xin Qi）共同领导了研究，她是大脑科学的讲席教授及线粒体研究与治疗中心的联合主任。
亨廷顿病（Huntington's disease）是一种常染色体显性遗传病，在西方人群中发病率约为每10万人中有4至13人。患有亨廷顿病的个体携带一种会引发蛋白质错误折叠和聚集的基因突变，这些聚集物会干扰细胞功能，最终导致细胞死亡。患者通常在30至50岁之间开始出现运动障碍、非自主运动、肌张力异常、认知下降以及情绪波动等症状。疾病的进展会使患者失去说话、行走、吞咽和集中注意力的能力，大多数患者在症状出现后的10至20年内死亡。
“亨廷顿病是一种极其残酷的疾病，”贾内斯奇表示，“如果你携带这种基因突变，就一定会发病，没有任何办法避免。当前没有有效的治疗方法可以阻止或逆转疾病的进展，更没有治愈方法。我们开始探索一种全新的解决方案——开发一种能够干扰错误折叠蛋白质聚集的聚合物。”
2016年，齐鑫团队发现了一种异常结合的蛋白质——包含valosin的蛋白质（VCP），其与突变的亨廷顿蛋白（mtHtt）结合形成聚集物，这些聚集物会在细胞的线粒体中累积。线粒体是细胞能量的来源，一旦功能受损，细胞便会陷入功能障碍并自毁。齐鑫团队还发现了一种天然肽，能够阻断VCP与突变亨廷顿蛋白的相互作用，从而减少聚集。然而，单独使用这种肽存在很多限制，比如容易被体内酶分解、在体内存留时间短，且难以高效进入细胞。
为了解决这些问题，贾内斯奇团队开发了一种生物相容性聚合物结构，称为类蛋白质聚合物（PLP）。该聚合物主链上带有多条侧链，每条侧链上附有活性肽。这样的结构不仅保护了肽免受酶的分解，还促进其穿越血脑屏障并进入细胞。在小鼠实验中，这种聚合物注射后存留时间比传统肽长2000倍。研究发现，这种治疗方法防止了线粒体破裂，保持了脑细胞的健康。接受治疗的小鼠寿命更长，行为更接近正常小鼠。
下一步，贾内斯奇计划继续优化这种聚合物，并探索其在其他神经退行性疾病中的应用。他提到：“我有一位从小一起长大的朋友在18岁时通过基因检测确诊患有亨廷顿病，如今他需要全天候护理。这是我个人和科学上的动力，推动我继续走下去。”
研究团队在论文中总结道，如果这种技术能普遍适用，类蛋白质聚合物将成为一种平台技术，用于将活性肽递送到细胞内，特别是用于解决目前难以治疗的蛋白质相互作用问题。
参考文献：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado8307
编辑：王洪
排版：李丽
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