肺癌是一个极具挑战性的疾病，通常毫无预警地迅速发展，并且其细胞常常通过不可预测的方式规避治疗。尽管研究人员在肺癌的基础生物学领域取得了一些重要发现，但该病的一些分子机制仍然尚不明了。
近日，由哈佛医学院的科学家们领导的研究团队在揭示肺癌基因缺陷如何通过改变癌细胞代谢来推动疾病发展的过程中取得了重大进展。研究表明，某些肺癌中ALV基因的改变使得癌细胞通过代谢酶GUK1加速自身生长。
该研究团队通过小鼠模型和人类癌细胞的实验，发现GUK1代谢酶在ALV基因突变型肺癌细胞中发挥重要作用，助力肿瘤细胞的代谢活动，进而促进肿瘤的生长。该研究成果于2月6日发布在《Cell》杂志上，为肺癌代谢机制提供了更清晰的认识。
代谢靶点为癌症治疗提供新思路
作为马萨诸塞州总医院的胸科肿瘤学家，论文的共同第一作者Jaime Schneider在临床中经常接诊肺癌患者，目睹了该病的侵袭性和顽固性。“我看到很多患者在接受目前可用的疗法后，能够在一段时间内维持良好状态，但最终仍会复发。”Schneider表示。
肺癌是美国和全球癌症死亡的主要原因，并且，Schneider指出，肺癌的发病率在非吸烟者和曾经轻度吸烟者中正逐渐增加，但其具体原因仍不明确。Schneider的患者中，许多人捐献了肿瘤样本供本研究使用，激发了她对该疾病分子机制的进一步探索。
“我们需要跳出传统思维框架，更好地理解肺癌的疾病生物学，并发现新的治疗靶点。”Schneider说道。
Schneider加入了哈佛医学院Blavatnik研究所细胞生物学教授Marcia Haigis的实验室，后者致力于研究代谢变化如何加速衰老并驱动疾病的发生。在Haigis教授的实验室中，Schneider与共同第一作者Kiran Kurmi合作，后者是一位拥有生物化学和癌细胞信号学背景的研究员。
癌细胞为了在免疫系统和治疗的攻击下继续生长存活，必须重新调整其代谢路径。Haigis教授表示：“我们的目标是理解特定癌症基因突变如何通过改变代谢通路来推动癌症生长。”
肺癌代谢研究的突破
研究人员通过筛查与ALK基因突变相关的肺癌代谢蛋白，发现GUK1是一个特别值得关注的代谢酶。“我们对ALK基因与GUK1之间的相互作用非常感兴趣，就像代谢侦探一样，我们一路追踪这个问题。”Haigis教授表示。
接下来，研究团队在小鼠和患者来源的癌细胞中开展了一系列实验，探索GUK1在ALK阳性癌细胞中的作用。他们发现，GUK1是一个帮助异常ALK蛋白合成GDP的酶，GDP是癌细胞用来合成GTP的前体物质，GTP在细胞分裂和蛋白质合成等过程中至关重要。当研究人员抑制GUK1时，癌细胞的生长显著减缓，表明ALK阳性肺癌对GUK1的依赖性非常高，这个酶成了其“分子燃料”。
“GUK1成为这种肺癌亚型中的一个代谢薄弱点，助力肿瘤生长和生存。”Schneider说。团队还发现，其他亚型的肺癌中GUK1的水平也较高，提示这个酶可能在其他基因缺陷驱动的肺癌中也扮演着重要角色。
研究还在继续，靶向GUK1或成癌症治疗新方向
尽管这项研究取得了重要进展，但研究人员认为，关于GUK1在癌症中的作用仍有许多未知之处。他们希望进一步探索GUK1是否在其他类型的癌症中也起到类似作用，并深入研究抑制GUK1对癌细胞的影响。此外，由于许多肺癌患者最终会复发，研究人员也希望了解GUK1是否有助于癌细胞在代谢上重新编程，从而躲避治疗。
如果GUK1确实是帮助不同类型癌症快速生长和持续扩展的关键酶，那么它可能成为靶向治疗的新目标。
Schneider表示：“我们希望通过发现类似GUK1这样的代谢脆弱点，能够为癌症患者开辟新的治疗途径。”
参考文献：Jaime L. Schneider et al, GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.024
编辑：王洪
排版：李丽
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