尽管非小细胞肺癌（NSCLC）治疗持续面临挑战，但斯坦福大学一项最新研究指出，患者对免疫治疗的反应或许与肿瘤周围免疫细胞的空间分布密切相关。这项研究发现，某些免疫细胞在肿瘤中的空间排列能有效预测免疫治疗效果，其准确性甚至超过目前广泛使用的生物标志物检测方法。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中超过八成为非小细胞类型。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）为部分患者带来了希望，但有效率仅为27%至45%。临床上常用的预测工具，如PD-L1免疫组化、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星稳定性（MSS）测试，在多项临床试验中表现出有限且不一致的预测能力。
这项发表于《Science Advances》的研究题为《Single-cell multimodal analysis reveals tumor microenvironment predictive of treatment response in non-small-cell lung cancer》（单细胞多模态分析揭示非小细胞肺癌中预测治疗反应的肿瘤微环境）。研究团队综合应用了多重免疫荧光成像（multiplex immunofluorescence）、RNA测序和基于深度学习的组织病理分析，揭示了与患者治疗结局密切相关的肿瘤-免疫细胞结构特征。
研究以斯坦福医学中心132例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的组织样本为基础。其中50例接受了多重免疫荧光成像（涵盖33种蛋白标志物、255个组织芯片，获取了150万个细胞的空间定位数据），115例有全切片HE图像，122例提供RNA测序数据，累计分析细胞超过4500万个。
研究团队利用无监督聚类方法，将局部细胞邻域分为8种典型表型。深度学习模型“NucSegAI”通过220万个细胞核数据训练，并在30张肺癌组织切片上进行微调，成功在119张全切片图像中识别出4560万个细胞位置。RNA-seq数据则被用于推算免疫细胞组成，并通过基因集富集分析将空间分布与信号通路关联。
其中，研究者提出了一项关键指标“CTL评分”（cytotoxic T lymphocyte score），用于评估肿瘤组织中富集细胞毒性T淋巴细胞的区域比例。数据显示，在34名接受PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，治疗应答者的细胞毒性T细胞数量是无应答者的2.5倍，富集区域则多出6.5倍。应答者的肿瘤还显示出更强的细胞间空间互动，尤其是T细胞与树突状细胞、单核细胞及肿瘤细胞之间的邻接频率更高。
此外，CTL评分高的患者其无进展生存期（PFS）显著延长，而以巨噬细胞为主的组织区域往往提示患者更早复发。研究还发现，曾吸烟的患者其肿瘤中的免疫细胞较“安静”，即与癌细胞接触的免疫细胞区域更少，而从未吸烟者则呈现出免疫细胞密集包围肿瘤的状态。
研究团队总结指出，将空间免疫学分析与常规病理技术相结合，有望更准确地筛选出真正可能从免疫治疗中获益的患者，避免其他人遭受无效治疗带来的毒副作用和经济负担。未来，这一策略能否广泛应用，关键或在于如“NucSegAI”这类能从标准HE切片中提取空间免疫信息的软件技术的发展。
参考文献：Yuanning Zheng et al, Single-cell multimodal analysis reveals tumor microenvironment predictive of treatment response in non–small cell lung cancer, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu2151
编辑：王洪
排版：李丽
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