在脑健康研究领域，神经元长期被视为核心主角，但一项来自Gladstone研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的最新研究却指出，真正操控诸如阿尔茨海默病（Alzheimer’s）与中风等神经疾病遗传风险的，或许是位于大脑边界的“守门人”细胞——血管细胞和免疫细胞。
这项研究已发表于《Neuron》期刊，首次揭示了大量神经系统疾病的遗传变异并不作用于神经元，而是发生在构成血脑屏障的细胞中。研究负责人、Gladstone研究所的Andrew C. Yang博士指出：“我们希望这项发现能引起更多人关注大脑边界细胞的作用，它们可能才是疾病的真正舞台。”
遗传变异的谜团：不是神经元，而是“垃圾DNA”？
尽管基因组学已找出大量与神经系统疾病相关的遗传变异，但超过90%的这些变异并不位于编码蛋白的基因内，而是在曾被称作“垃圾DNA”的调控区域。这些区域其实充当着“调光开关”，决定哪些基因在特定细胞中被开启或关闭。
然而，科学家一直缺乏详细的图谱，无法准确判定这些“开关”在哪些大脑细胞中起作用，也无法将这些发现转化为治疗策略。
突破性技术：首次绘制大脑屏障细胞的遗传风险图谱
为解决这一难题，研究团队开发了一种名为MultiVINE-seq的新技术，能够从人类脑组织中温和分离出血管细胞和免疫细胞，并同时测定它们的基因活性与染色质可及性（即“开关”状态）。研究覆盖了来自健康与患病者的30个脑组织样本。
通过与阿尔茨海默病、中风等大规模遗传数据整合，研究发现：很多疾病相关的遗传变异并非作用于神经元，而是集中在大脑的血管细胞和免疫细胞中。
“过去我们知道这些变异与疾病相关，但不清楚它们在大脑中‘落点’何处。我们的研究首次显示，它们大多作用于大脑的血管系统与免疫系统。”论文第一作者Madigan Reid博士表示。
不同疾病，不同机制
研究的一个重要发现是：不同神经疾病中，这些遗传变异在大脑屏障系统中产生的作用完全不同。
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中风相关变异主要影响维持血管结构稳定性的基因，可能导致血管壁结构变弱。
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而在阿尔茨海默病中，变异则激活调控免疫反应的基因，暗示“过度免疫反应”是关键病理。
在阿尔茨海默病相关变异中，研究特别关注PTK2B附近的一个常见变异，该变异存在于超过三分之一人群中，主要活跃于T细胞中。它会增强PTK2B的表达，可能促进T细胞过度激活并渗入大脑，在大脑中与淀粉样斑块相互作用，诱发炎症反应。
令人振奋的是，PTK2B已是肿瘤治疗中的药物靶点，这为阿尔茨海默病的药物开发开辟了新方向。
从“外部”保护大脑：全新防线与干预窗口
研究团队指出，大脑的“守门人”细胞位于大脑与全身环境的交界处，因此极易受到生活方式和环境因素的影响。这些外部因素可能与遗传风险产生协同效应，从而诱发疾病。
同时，这些细胞的“边界位置”也赋予它们成为新型药物靶点的潜力：未来的治疗药物可能无需穿越血脑屏障，而是从“外部”加强大脑的防御机制。
Yang博士总结道：“这项研究让我们重新审视了血管细胞与免疫细胞在大脑中的核心地位。它们不仅是大脑的第一道防线，也可能成为我们对抗脑部疾病的最有力突破口。”
参考文献：Madigan M. Reid et al, Human brain vascular multi-omics elucidates disease-risk associations, Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.001
编辑：王洪
排版：李丽
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