美国罗格斯大学（Rutgers Health）及其合作机构的研究人员揭示了为何一种强效白血病药物在多数患者中最终失效的原因，并找到了一种可能克服耐药的新方法。
研究团队发现，一种名为 OPA1 的蛋白能让癌细胞重塑线粒体的能量结构，从而逃避免疫药物 venetoclax（商品名：Venclexta） 的攻击。该药物是治疗急性髓系白血病（AML）的标准方案之一，但随着时间推移，其疗效往往会减弱。
在这项发表于 Science Advances 的研究中，科学家们通过在移植了人类白血病细胞的小鼠模型中实验，发现用实验性化合物阻断OPA1后，可以恢复venetoclax的抗癌效果，并显著延长动物生存时间。
“我们发现，线粒体会通过改变自身形态，来阻止药物诱导的细胞凋亡（apoptosis），” 研究负责人、罗格斯大学药学院与医学院副教授、Rutgers癌症研究所NJPHORCE成员 Christina Glytsou 博士解释道。
Venetoclax 的作用机制是诱导癌细胞死亡，虽然能让部分AML患者暂时缓解，但几乎所有病例最终都会出现耐药。美国目前急性髓系白血病的五年生存率仅约30%，每年约有 1.1万人死于该病。
研究团队利用电子显微镜和基因筛选技术发现，耐药的白血病细胞中OPA1蛋白水平显著升高。OPA1负责维持线粒体内部结构，蛋白水平升高会导致线粒体膜褶皱（称为cristae）更加致密，从而困住原本应释放出来的细胞凋亡信号分子cytochrome c，使细胞逃过“自杀”机制。
在对白血病患者样本的分析中，研究者发现——复发患者的线粒体褶皱比初诊患者更窄更密集，尤其是接受过venetoclax治疗的人群中最为明显。
进一步实验显示，使用两种实验性OPA1抑制剂与venetoclax联合治疗，能让小鼠的生存时间至少延长一倍。这一组合在多种白血病亚型中均有效，包括具有 p53基因突变（常与耐药和预后不良相关）的细胞类型。
此外，研究还发现阻断OPA1不仅恢复了细胞凋亡途径，还使癌细胞高度依赖谷氨酰胺代谢，并容易发生铁死亡（ferroptosis）——一种由铁和脂质氧化损伤驱动的细胞死亡方式。
令人鼓舞的是，动物实验表明这些抑制剂不会损伤正常造血细胞，为其潜在临床应用提供了安全性依据。
目前该研究仍处于早期阶段。OPA1抑制剂由意大利帕多瓦大学（University of Padua）的合作团队研发，目前属于“先导化合物”，在进入临床试验前仍需改进其溶解度和药代特性。
“我们还有一段路要走，” Glytsou博士表示，“可能需要开发第三代化合物，来进一步优化药物性能。”
尽管如此，这项研究为解决白血病耐药难题开辟了新方向，也可能为乳腺癌、肺癌等其他过度表达OPA1的肿瘤提供新的治疗策略。
参考文献：Sofia La Vecchia et al, Small-molecule OPA1 inhibitors reverse mitochondrial adaptations to overcome therapy resistance in acute myeloid leukemia, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adx8662
编辑：王洪
排版：李丽
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