近日，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign）的研究团队发现，一种名为 FGD3 的天然蛋白在乳腺癌细胞中表达水平较高，它不仅能增强临床常用化疗药物 多柔比星（doxorubicin） 的杀伤效果，还能显著提升实验性药物 ErSO 的抗癌能力。这一发现揭示了癌细胞被药物破坏后的新机制，有望改善乳腺癌的化疗与免疫治疗策略。相关研究发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》。
药物“反向激活”引发癌细胞自我崩解
研究负责人、生物化学教授 David Shapiro 表示，传统抗癌药物多通过“抑制”癌细胞关键功能来阻止其生长或诱导细胞凋亡，而 ErSO 的作用机制恰恰相反——它“过度激活”细胞内一种原本用于应对应激的保护通路，使癌细胞在极端应激中“膨胀并破裂”。
这一独特机制最早由 Shapiro 团队在 2021 年报道，他们发现 ErSO 能在小鼠模型中杀死 95% 以上的雌激素受体阳性乳腺癌细胞。此次研究进一步揭示了这种药物作用过程中关键的调控因子。
FGD3：从“助迁移”到“促崩解”的双面角色
通过在乳腺癌细胞中系统性敲除约 1.8 万个基因，研究人员发现，当 FGD3 基因被删除 时，ErSO 的杀伤效果显著下降，提示该蛋白在药物反应中起关键作用。
进一步实验显示，FGD3 在未受药物攻击时，会增强癌细胞柔韧性和迁移能力，可能促进转移；但当细胞受到 ErSO 或多柔比星破坏时，FGD3 会削弱细胞骨架，使细胞结构变得脆弱，最终导致细胞破裂。
这种“裂解性死亡”不同于传统的凋亡机制，它会将细胞内容物释放到外部，激活免疫系统中的自然杀伤细胞和巨噬细胞，从而产生协同的抗癌效果。
体外与动物实验验证机制
团队在二维细胞培养体系和三维“乳腺癌类器官”（由芝加哥大学医学中心 Olufunmilayo Olopade 教授提供）中验证了 FGD3 的作用。结果显示，FGD3 水平越高，ErSO 的细胞杀伤效应越显著。
在小鼠乳腺癌模型中也得到了相同结论：高表达 FGD3 的肿瘤对 ErSO 更为敏感。
此外，研究人员观察到 FGD3 可促进另一种蛋白——钙网蛋白（calreticulin）—在癌细胞表面聚集，该蛋白能吸引并激活免疫细胞攻击癌细胞，提示 FGD3 或能增强免疫治疗效果。
研究团队成员（前排，从左至右）：研究生朱俊尧（Junyao Zhu）、生物化学教授大卫·夏皮罗（David Shapiro）以及高级研究员毛承建（Chengiian Mao）；
后排（从左至右）：研究生阿比盖尔·斯波尔丁（Abigail Spaulding）、戴欣怡（Xinyi Dai）和蒋乾进（Qianjin Jiang）。
图片来源：Fred Zwicky
或可预测患者对化疗的反应
团队还利用大规模乳腺癌患者数据库分析发现，无论乳腺癌类型或使用的化疗药物种类如何，FGD3 水平与治疗反应均呈显著正相关。
Shapiro 指出：“高 FGD3 表达患者往往对化疗反应良好，而低表达患者疗效较差。这一指标有望帮助医生预测哪些患者最可能从化疗或免疫治疗中获益。”
研究人员计划进一步探索 FGD3 在其他癌种及抗癌药物中的作用机制。
Shapiro 表示，这项研究从最初探讨 ErSO 的作用机制，意外揭示了一个更广泛的分子通路，FGD3 可能成为连接多种抗癌药物共同作用的关键节点。
参考文献：FGD3 mediates lytic cell death, enhancing efficacy and immunogenicity of chemotherapy agents in breast cancer, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2025). DOI: 10.1186/s13046-025-03559-5
编辑：周敏
排版：李丽
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