耐药性是当前肿瘤治疗中最棘手的障碍之一。许多抗癌疗法在初始阶段疗效显著，但肿瘤细胞往往能通过激活代偿性信号通路实现逃逸，最终导致疾病复发。近日，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究团队在《科学-进展》（Science Advances）杂志发表研究，宣布成功研发出一种名为 CS18 的小分子候选药物。该化合物能够干预肿瘤细胞内的关键“信号交换台”，多靶点削弱癌细胞的生存防御，并有效逆转多种肿瘤对现有靶向药的耐药性。
这项研究由贝勒医学院 Dan L Duncan 综合癌症中心成员、血液学/肿瘤学及分子与细胞生物学系林伟钦（Weei-Chin Lin）教授领衔。
锁定分子“交换台”：靶向 TopBP1-BRCT7/8 结构域
为了克服肿瘤因多通路冗余导致的耐药，研究团队将目光投向了控制多个致癌通路的分子核心——拓扑异构酶Ⅱβ结合蛋白1（TopBP1）。
林伟钦教授解释，TopBP1 在细胞内扮演着类似“信号交换台”的角色，协调着 DNA 复制、损伤修复以及细胞存活等多条关键通路。在其众多分子开关中，名为 BRCT7/8 的结构域尤为关键，它能够同时与多个调控肿瘤生长和存活的因子相互作用：既包括结合 MIZ1 以调控促癌基因 MYC，也包括结合突变型 p53 蛋白以助长其促癌新功能，同时还招募 PLK1 和 CIP2A 等蛋白来维持癌细胞的异常分裂。
研究团队推测，阻断 BRCT7/8 这一核心枢纽，可能一次性瘫痪肿瘤细胞的多重防御系统，从而防止其激活备用通路产生耐药。
从分子筛选到 CS18 的优化诞生
研究团队首先结合计算机结构模拟与实验室高通量筛选，从数千种化合物中寻找能够嵌入 BRCT7/8 结合位点的分子。在获得初始先导化合物 3B6 后，研究人员进行了多轮化学结构改造与活性验证，最终筛选出药效最佳的候选化合物 CS18。
实验结果显示，当 CS18 结合并阻断 BRCT7/8 后，癌细胞内部产生了连锁反应：MYC 与突变型 p53 的促癌活性显著下降，参与 DNA 修复的关键蛋白功能受阻，抑癌基因的表达则被重新激活。这种多重机制协同发力，大幅降低了癌细胞对抗治疗的防御屏障。
在对三阴性乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌以及急性髓系白血病（AML）等多种肿瘤细胞系的测试中，CS18 均展现出广谱的杀伤活性，且对正常非肿瘤细胞的毒性明显较低。
联合用药：成功恢复奥希替尼敏感性
更具临床应用前景的是 CS18 在联合治疗中的增敏作用。研究发现，将 CS18 与 PARP 抑制剂或奥希替尼（Osimertinib）等临床现用靶向药联合使用时，对肿瘤细胞的杀伤效果显著优于单药治疗。
对于已经对奥希替尼产生耐药的肺癌细胞，加入 CS18 后可成功阻断其耐药逃逸机制，恢复细胞对奥希替尼的敏感性并诱导其死亡。在荷瘤动物模型实验中，CS18 联合方案显著抑制了肿瘤生长，且小鼠未出现明显的体重减轻或严重全身毒性。
研究团队表示，CS18 展现出了作为抗肿瘤联合治疗药物的巨大潜力，未来若能顺利推进进一步的药理优化与临床验证，有望成为预防和克服肿瘤耐药的新一代治疗方案。
参考文献：Fang-Tsyr Lin et al, Development of a structurally distinct TopBP1 inhibitor that enhances PARP blockade and reverses osimertinib resistance, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aeg1996. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeg1996
编辑：周敏
排版：李丽
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