美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心斯隆·凯特琳研究所的研究人员近日揭示了一个长期困扰肿瘤免疫领域的现象：为何在大多数实体瘤中被视为“帮倒忙”的调节性T细胞（regulatory T cells，Treg），在结直肠癌中却与更好的生存预后相关。研究表明，关键并不在于Treg细胞的数量，而在于其功能亚型。相关成果发表于免疫学期刊《Immunity》。
在多数实体肿瘤中，Treg细胞通过抑制免疫反应削弱机体清除肿瘤的能力，因此其高浸润通常提示不良预后。然而，临床研究反复发现，在结直肠癌患者中，肿瘤内Treg细胞密度较高反而与生存期延长相关，其背后的机制一直未被阐明。
本研究由斯隆·凯特琳免疫学项目主任Alexander Rudensky教授团队完成。研究人员发现，结直肠癌中的Treg细胞至少可分为两类功能相反的亚群：一类表达抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），对肿瘤生长具有抑制作用；另一类不表达IL-10，却显著抑制抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤进展。
研究团队重点分析了占结直肠癌病例80%至85%的常见类型——微卫星稳定型、错配修复功能正常的结直肠癌（microsatellite stable with proficient mismatch repair，MSS/MMRp）。这类肿瘤通常对免疫检查点抑制剂治疗不敏感。研究人员利用斯隆·凯特琳开发的小鼠模型，该模型能够高度模拟人类结直肠癌的遗传特征、肿瘤行为以及免疫微环境。
通过选择性清除不同Treg亚群的实验，研究人员发现，IL-10阳性的Treg细胞主要通过抑制Th17细胞的活性发挥抗肿瘤作用。Th17细胞可分泌IL-17，而IL-17在结直肠癌中被视为促进肿瘤生长的重要因子。当IL-10阳性Treg细胞被去除后，肿瘤生长明显加快。相反，IL-10阴性的Treg细胞主要分布于肿瘤内部，能够抑制具有强大杀伤能力的CD8⁺ T细胞；当这一亚群被清除后，肿瘤体积明显缩小。
研究人员进一步在结直肠癌患者样本中验证了上述发现。他们在肿瘤组织中同样观察到IL-10阳性和IL-10阴性两类Treg细胞。在对100余例患者的预后分析中，IL-10阳性Treg细胞比例较高的患者生存期更长，而IL-10阴性Treg细胞富集则与不良结局相关。
在机制层面，研究还发现IL-10阴性的“有害”Treg细胞高表达趋化因子受体CCR8。此前，Rudensky团队已在乳腺癌等多种肿瘤中发现，肿瘤相关Treg细胞普遍高表达CCR8。这一特征使其成为潜在的治疗靶点。通过CCR8靶向抗体选择性清除促肿瘤Treg细胞，有望在保留有益Treg功能的同时，解除肿瘤微环境中的免疫抑制。目前，相关策略已在多项临床试验中进行验证。
研究人员还将分析扩展至16种不同癌症的T细胞数据集，发现皮肤以及口腔、咽喉和胃等屏障组织来源的肿瘤中，也存在类似的IL-10阳性与阴性Treg细胞分化模式。这些组织长期暴露于微生物和环境刺激，免疫调控在其稳态维持中尤为重要，提示结直肠癌中提出的选择性Treg调控策略，或可推广至其他屏障组织肿瘤。
值得注意的是，在结直肠癌肝转移灶中，Treg细胞的构成呈现不同特征，IL-10阴性细胞显著占优势。在这一情境下，清除全部Treg细胞反而能够抑制肿瘤生长，提示结直肠癌的免疫治疗策略需要充分考虑肿瘤所处组织环境及疾病阶段。
研究人员指出，该研究为理解结直肠癌中Treg细胞的“反常”作用提供了机制性解释，并为开发更精准的免疫治疗策略奠定了基础，也强调了在肿瘤免疫治疗中进行功能亚型精细区分的重要性。
参考文献：Xiao Huang et al, Opposing functions of distinct regulatory T cell subsets in colorectal cancer, Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.11.014
编辑：王洪
排版：李丽
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