美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在《Science Translational Medicine》发表的一项研究，揭示了侵袭性三阴性乳腺癌中一类患者可被精准靶向的治疗弱点，为耐药人群提供了新的治疗思路。
该研究由MD安德森实验放射肿瘤学教授Khandan Keyomarsi博士领衔。研究发现，在Rb1缺失的乳腺癌模型中，同时抑制ATR和PKMYT1两种关键蛋白，可诱导肿瘤细胞发生致死性损伤并显著抑制肿瘤生长。
研究团队结合基因组学分析、蛋白质组学技术以及患者来源的异种移植模型（patient-derived xenografts, PDX）发现，Rb1这一对正常细胞分裂至关重要的基因一旦缺失，会严重破坏DNA修复过程，使肿瘤细胞被迫依赖ATR和PKMYT1相关通路维持存活，从而形成一种可被选择性攻击的“治疗脆弱性”。
Keyomarsi指出，Rb1缺失的肿瘤通常对CDK4/6抑制剂不敏感，因为这类药物需要完整的Rb1通路才能阻断细胞周期。但正是这种缺失，使肿瘤细胞对ATR和PKMYT1抑制产生高度依赖。“我们现在可以识别出一类患者，他们可能从完全不同的治疗策略中获益。”
研究显示，ATR和PKMYT1在细胞分裂过程中维持基因组稳定性方面发挥关键作用。当两者被同时抑制时，肿瘤细胞的DNA损伤修复能力被彻底压垮，导致灾难性的DNA损伤积累，进而触发细胞凋亡。在多种前临床模型中，这种联合抑制策略显著缩小了肿瘤体积，并改善了生存结局。
研究人员进一步解释了Rb1缺失为何既提示耐药，又会带来治疗机会。Rb1在正常情况下可防止细胞无序增殖并维持基因组完整性；其缺失会加速DNA错误的积累，使细胞更易发生恶性转化，同时也使肿瘤对依赖Rb1通路的治疗（如CDK4/6抑制剂）产生耐受。然而，肿瘤细胞在快速复制过程中同样需要修复DNA损伤，一旦突变负荷超过可承受阈值，细胞将无法存活。通过抑制ATR和PKMYT1，研究人员人为放大这一缺陷，利用所谓的“合成致死（synthetic lethality）”机制诱导肿瘤细胞死亡。
在临床转化方面，该研究具有较高的现实意义。目前，多种ATR和PKMYT1抑制剂已进入临床试验阶段，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道资格。由MD安德森牵头的I期MYTHIC试验，已在部分实体瘤中评估该联合策略。本研究结果有望直接推动基于Rb1状态的生物标志物策略，用于筛选最可能从ATR/PKMYT1双重抑制中获益的患者。
Keyomarsi还指出，研究结果提示Rb1缺失不仅预测对ATR和PKMYT1抑制剂的敏感性，也可能预示肿瘤对其他DNA损伤治疗方式（如化疗和放疗）的反应。“将Rb1状态纳入临床决策，有望帮助为这类患者制定更加精准和有效的个体化治疗方案。”
参考文献：Xiao-Ting Jiang et al, Rb1 deficiency induces synthetic lethality with ATR and PKMYT1 co-inhibition in breast cancer cell lines and patient-derived xenografts, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx6797. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx6797
编辑：王洪
排版：李丽
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