长期以来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）被认为是一种不可逆的神经退行性疾病。因此，相关研究主要聚焦于疾病预防或延缓进展，而非功能恢复。尽管过去数十年投入了数十亿美元的研究经费，但迄今为止，尚未有任何阿尔茨海默病药物临床试验以“疾病逆转和功能恢复”为明确终点。
近日，来自美国大学医院（University Hospitals）、凯斯西储大学（Case Western Reserve University）以及路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心（Louis Stokes Cleveland VA Medical Center）的研究团队，对这一长期主导领域的观点提出了挑战。研究人员探索了一个关键问题：在已经受到严重损伤的晚期阿尔茨海默病大脑中，是否仍然存在恢复的可能性。相关研究成果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
NAD⁺ 与阿尔茨海默病的关系
研究团队通过对多种阿尔茨海默病小鼠模型以及人类患者脑组织的系统分析发现，大脑无法维持关键细胞能量分子 NAD⁺（nicotinamide adenine dinucleotide）的正常水平，是推动阿尔茨海默病发生和进展的重要机制之一。研究结果显示，维持 NAD⁺ 的稳态不仅可以预防疾病发生，在一定条件下甚至可以逆转已形成的病理改变。
NAD⁺ 是细胞能量代谢和存活所必需的分子，其水平会随着年龄增长在全身组织（包括大脑）中逐渐下降。当 NAD⁺ 平衡被破坏时，细胞将无法完成维持功能和存活所必需的关键生物学过程。研究显示，在阿尔茨海默病患者的大脑中，NAD⁺ 水平下降程度显著高于正常衰老过程，小鼠模型中亦观察到相同现象。
阿尔茨海默病小鼠模型与研究设计
尽管阿尔茨海默病是一种人类特有的疾病，但研究人员可通过转基因技术构建携带致病突变的小鼠模型，以模拟人类疾病过程。本研究采用了两种经典模型：一种小鼠携带多种与淀粉样蛋白（amyloid）加工相关的人类突变，另一种则携带人类 tau 蛋白突变。
淀粉样蛋白病理和 tau 蛋白异常是阿尔茨海默病早期的重要事件。这两类小鼠均出现了与人类疾病高度相似的脑部病理改变，包括血脑屏障受损、轴突退变、神经炎症、海马神经发生受抑、突触传递功能下降以及广泛的氧化损伤积累。同时，小鼠还表现出严重的认知功能障碍。
恢复 NAD⁺ 平衡后的病理与功能改变
在确认人类与小鼠阿尔茨海默病大脑中 NAD⁺ 水平显著下降后，研究团队进一步测试了两种干预策略：一是在疾病发生前维持大脑 NAD⁺ 平衡，二是在疾病已明显进展后恢复 NAD⁺ 平衡，以评估其对疾病预防或逆转的效果。
该研究基于研究团队此前发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）》的工作，该研究表明，通过恢复 NAD⁺ 平衡，可以在严重且长期的创伤性脑损伤模型中实现病理和功能恢复。本研究采用的是由 Pieper 实验室开发的药物分子 P7C3-A20，该化合物已被系统表征，能够在细胞遭受强烈应激条件下维持 NAD⁺ 稳态。
研究结果显示，维持 NAD⁺ 平衡不仅可防止小鼠发生阿尔茨海默病样病变，在疾病晚期启动治疗同样能够修复由遗传突变引起的关键病理改变。更为重要的是，两种小鼠模型中的认知功能均实现了完全恢复。
与此同时，小鼠血液中 phosphorylated tau 217（p-tau217）水平恢复至正常范围。p-tau217 是近年来在临床上获批用于阿尔茨海默病诊断和监测的生物标志物，这一结果为疾病逆转提供了额外的客观证据，并提示其在未来临床试验中的潜在应用价值。
研究意义与未来展望
研究通讯作者、大学医院脑健康药物中心（Brain Health Medicines Center）主任 Andrew A. Pieper 表示，在两种由不同遗传机制驱动的动物模型中均观察到相似的恢复效果，显著增强了研究结论的可靠性。这一结果提示，恢复大脑 NAD⁺ 能量平衡可能是一种具有普适潜力的治疗策略。
研究人员指出，该发现可能推动阿尔茨海默病治疗理念的转变，即从“不可逆退行性疾病”转向“在特定条件下可恢复的疾病状态”。不过，研究团队也强调，目前市售的 NAD⁺ 前体补充剂在动物模型中曾被发现可将 NAD⁺ 水平提升至过高水平，从而促进肿瘤发生，需谨慎对待。
与此不同，P7C3-A20 并不会将 NAD⁺ 提升至超生理水平，而是帮助细胞在高应激状态下维持其正常平衡。研究人员认为，这一机制对于未来的临床转化具有重要意义。
目前，该技术正由克利夫兰的一家生物医药公司推进产业化。研究团队表示，下一步需要在严格设计的人体临床试验中验证该策略是否同样适用于阿尔茨海默病患者，并进一步探索其在其他年龄相关神经退行性疾病中的潜在价值。
参考文献：
Kalyani Chaubey et al, Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer's disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain, Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535
Journal information: Proceedings of the National Academy of Sciences , Cell Reports Medicine
编辑：王洪
排版：李丽
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