英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）与生物技术公司 AlveoliX 的研究人员开发出首个完全由同一名供体来源细胞构建的人类“肺-芯片（lung-on-a-chip）”模型，为研究结核病等呼吸道感染以及开展个体化用药评估提供了新的实验平台。相关研究成果发表在《Science Advances》期刊上。
肺泡是肺内完成气体交换的基本结构，同时也是抵御吸入性病原体（如流感病毒和结核分枝杆菌）的关键屏障。近年来，研究人员尝试通过“器官-芯片”技术在体外重建肺泡结构，以模拟人类肺组织在感染过程中的反应。但以往的肺-芯片通常混合使用患者来源细胞与商业化细胞，难以真实反映单一个体的肺功能状态及疾病进展。
在本研究中，克里克研究所团队建立了一种新的肺-芯片模型，所用细胞全部来源于同一名供体的诱导多能干细胞（human-induced pluripotent stem cells, hiPSCs），从而在遗传背景上保持高度一致。研究人员依据既有分化方案，从 hiPSCs 中诱导生成 I 型和 II 型肺泡上皮细胞以及血管内皮细胞，并将这些细胞分别培养在 AlveoliX 公司制造的芯片装置中一层极薄膜的上下两侧，以重建肺泡的气-血屏障。
为进一步模拟真实肺组织的生理环境，AlveoliX 设计了专用设备，对芯片施加有节律的三维拉伸力，模拟呼吸运动。这种机械刺激促进了肺泡上皮细胞表面微绒毛（microvilli）的形成，从而增加了表面积并增强了肺泡的功能特征。
在此基础上，研究人员向芯片中加入同一供体来源的免疫细胞——巨噬细胞，并引入结核分枝杆菌，以模拟结核病的早期感染过程。结果显示，在感染条件下，芯片内形成了包含坏死核心的巨噬细胞聚集体，其结构与人类结核病灶中的特征相似。感染约五天后，肺泡上皮与内皮屏障发生崩塌，提示气体交换功能受到严重破坏。
该研究的通讯作者、克里克研究所结核病宿主-病原体相互作用实验室负责人 Max Gutierrez 表示，随着对替代动物实验技术需求的增加，器官-芯片方法在重建人类生理系统方面愈发重要。这种完全由遗传一致细胞构成的肺-芯片，有望利用携带特定遗传突变的供体干细胞构建，从而研究感染性疾病在个体层面的差异，并评估抗生素等治疗手段的效果。
论文第一作者、博士后研究员 Jakson Luk 指出，结核病是一种进展缓慢的疾病，从感染到出现临床症状往往经历数月时间，因此理解“不可见”的早期阶段尤为关键。本研究成功在体外重现了结核病早期事件，为系统观察不同肺细胞在感染中的反应提供了整体视角。研究团队认为，该模型未来还可拓展至其他呼吸道感染及肺癌等疾病研究，并计划进一步引入更多相关细胞类型以完善芯片系统。
参考文献：Chak Hon Luk et al, Autologous human iPSC-derived Alveolus-on-Chip reveals early pathological events of M. tuberculosis infection, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aea9874. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9874
编辑：王洪
排版：李丽
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