免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）虽已重塑癌症治疗，但仍有大量患者因耐药而无法获益。近日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的研究团队在《自然·医学》（Nature Medicine）上发表重磅研究：新型全人源选择性单克隆抗体 Linavonkibart 在 I 期临床试验中显示出克服免疫耐药的潜力，且安全性显著优于传统同类药物。
突破“毒性陷阱”：实现对 TGFβ1 的特异性阻断
转化生长因子-β1（TGFβ1）被认为是肿瘤逃避免疫监管并产生耐药的核心因子。然而，由于 TGFβ 家族成员间结构高度相似，早期的药物研发大多为“非选择性抑制”，即在阻断 TGFβ1 的同时也会抑制 TGFβ2 和 TGFβ3。
该研究负责人 Timothy Yap 教授解释称：“TGFβ2 和 TGFβ3 对于维持人体心脏瓣膜功能等正常生理活动至关重要。以往‘广谱抑制’导致了严重的剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities, DLT），限制了药物的临床应用。”
Linavonkibart 采用了首创（First-in-class）的机制：它特异性地结合处于“关闭”状态（非活性形式）的 TGFβ1 蛋白，阻止其转化为具有生物活性的“开启”状态。这种“只打靶标，不伤及无辜”的选择性策略，极大地提升了药物的安全窗口。
DRAGON 临床试验：重度经治患者看到新曙光
这项名为 DRAGON 的 I 期临床研究招募了大量此前接受过中位 3-4 线治疗、且对 PD-1/PD-L1 疗法已经耐药的晚期癌症患者。
临床核心数据：
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安全性表现： 在单药及与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合使用的剂量爬坡组中，均未观察到 4 级或 5 级严重毒性反应，也未出现剂量限制性毒性（DLT）。主要不良反应仅限于轻中度皮疹。
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抗肿瘤活性： 在接受联合疗法的 78 名扩展组患者中，观察到了多个客观缓解（Objective responses）。
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亮点癌种： 特别值得关注的是，在极难治愈的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中，客观缓解率（ORR）达到了 20%。此外，黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌及尿路上皮癌患者亦表现出不同程度的临床获益。
转化医学意义：开启个性化免疫干预
研究团队通过探索性生物标志物分析发现，特定的生物指标可能预示哪些患者能从该联合方案中获益。这为未来的患者筛选和精准治疗提供了依据。
Yap 教授指出，该试验受试者多为预后生存期仅 3 个月左右的极晚期患者，Linavonkibart 在此背景下的表现令人振奋。“我们有理由相信，如果将这种联合疗法推向二线甚至一线治疗，即在免疫耐药尚未根深蒂固前进行干预，其临床疗效将更加显著。”
目前，Linavonkibart 的后续研究正在进行中，有望为全球数百万面临免疫治疗耐药挑战的癌症患者提供全新的治疗路线图。
参考文献：Timothy A. Yap et al, Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial, Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-025-04157-w
编辑：周敏
排版：李丽
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