在癌症精准医疗领域，寻找高效且低毒的靶向策略始终是科研攻关的核心。近日，维吉尼亚联邦大学（VCU）梅西综合癌症中心的研究团队在《药理学研究》（Pharmacological Research）上发表了一项突破性进展：他们发现一种已获 FDA 批准用于治疗心律失常的药物，能够精准靶向淋巴瘤中的特定酶功能，在显著抑制肿瘤生长的同时，表现出极低的毒副作用。这一发现不仅为侵袭性淋巴瘤提供了新的治疗视角，也为开发新一代精准药物确立了全新的范式。
策略转型：从“催化位点”转向“非酶促脚手架”
研究的焦点是一种名为 USP11 的去泛素化酶（DUB），该酶在淋巴瘤细胞的蛋白质稳定性调节中起关键作用。多年来，开发 DUB 抑制剂的尝试大多集中在阻断其催化活性位点上。
然而，这种传统策略面临巨大挑战：DUB 家族成员的活性位点结构极其相似，导致药物很难实现“精准打击”，常因脱靶效应引发毒性。
由 Ronald Gartenhaus 博士和 Bandish Kapadia 博士领导的研究团队采取了“不走寻常路”的策略。他们避开了竞争激烈的催化位点，转而盯上了 USP11 的类泛素（UBL）结构域。这是一种非催化的“脚手架”区域，负责调节 USP11 与其蛋白质伙伴的相互作用。这种方法利用了 USP11 独特的结构特征，实现了对同家族成员（如 USP4、USP15）的高度选择性。
计算化学：从 1000 万种分子中精准筛选
VCU 药学院荣休教授 Glen E. Kellogg 领导了本次发现的核心——计算化学工作。通过基于结构的虚拟筛选，团队利用超级计算机分析了超过 1000 万种化合物，最终鉴定出了能够特异性结合 USP11 脚手架区域的小分子 RBF4。
实验结果验证了该策略的优越性：
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强效杀伤： RBF4 对弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）表现出强效的抑制活性，同时基本不伤害正常细胞。
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临床前表现： 在 MYC 驱动型淋巴瘤模型中，RBF4 显著缩小了肿瘤体积，有效阻止了癌细胞的转移扩散及相关积液的形成，且未观察到组织损伤。
意外之喜：“老药新用”加速临床转化
研究人员在后续分析中发现了一个令人惊喜的事实：RBF4 在化学结构上与 决奈达隆（Dronedarone） 完全相同——后者是一款已获 FDA 批准用于治疗心律失常的成熟药物。
这种“老药新用”（Drug repurposing）的发现极具临床价值。由于决奈达隆在人体内的安全性数据已非常明确，这可能极大地缩短该药进入癌症临床试验的路径。Gartenhaus 博士表示：“这一发现非常鼓舞人心，因为我们知道这种分子在临床环境中已经可以被安全地应用于特定患者。”
未来前景：广泛应用于多种实体瘤
目前，该团队正计划启动 RBF4 治疗淋巴瘤的临床试验。由于 USP11 此前已被证实与乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、卵巢癌及胰腺癌等多种实体瘤的恶化密切相关，如果 RBF4 在初步临床试验中被证明有效，这种针对“非酶促功能”的靶向策略有望改变更广泛癌症患者的治疗现状。
参考文献：Forum Kayastha et al, Discovery, development, and characterization of potent and selective USP11 inhibitors, Pharmacological Research (2026). DOI: 10.1016/j.phrs.2025.108075
编辑：王洪
排版：李丽
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