亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease）是一种由基因突变导致的严重遗传性神经退行性疾病，目前尚无治愈手段。近日，德国波鸿鲁尔大学（Ruhr University Bochum）人类遗传学系的一项研究，为破解该病致病蛋白的清除难题带来了新曙光。研究团队通过精准锁定突变亨廷顿蛋白（huntingtin）上的两个泛素化标记位点，揭示了其在蛋白降解及细胞内分布中的核心作用。
致病机制：无法清除的“折叠错误”
亨廷顿舞蹈症的根源在于 HTT 基因的突变。该变异导致亨廷顿蛋白含有过长的多聚谷氨酰胺链（Extended glutamine chains）。波鸿鲁尔大学 Hoa Huu Phuc Nguyen 教授解释道，这些长链会导致蛋白质发生错误折叠（Misfolding），使其不仅失去正常生理功能，还会产生蛋白毒性。
在正常细胞中，受损蛋白会被贴上标签并输送至降解复合物。然而，突变的亨廷顿蛋白却无法被有效清除，在神经细胞内不断堆积，最终导致患者出现运动障碍、认知障碍（Dementia）及精神异常。目前，所有患者最终都会因此病走向死亡。
核心突破：K6 与 K9 位点的“导航”功能
为了破解突变蛋白逃避清理的机制，Nguyen 教授团队与 2004 年诺贝尔化学奖得主、蛋白质降解领域权威 Aaron Ciechanover 教授展开了深度合作。
研究发现，在亨廷顿蛋白的降解通路中，泛素化标记（Ubiquitin tagging）是关键的身份认证。研究人员精确定位了该蛋白氨基端的两个特定位置——赖氨酸 6（K6）和赖氨酸 9（K9）。当这两个位点被泛素成功标记后，突变蛋白才会被输送到细胞的“处理中心”——蛋白酶体（Proteasome）进行降解。
模型验证：阻断标记会显著加速病情
研究团队构建了特殊的基因敲入（Knock-in）小鼠模型，将小鼠的亨廷顿基因替换为人类致病突变体。在此基础上，他们进一步通过基因工程改造，使另一组小鼠的 K6 和 K9 位点无法进行泛素化标记。
实验结果显示：
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症状恶化： 无法进行泛素化标记的小鼠，其运动障碍等症状显著加重。
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发病提前： 与单纯携带亨廷顿突变的小鼠相比，实验组小鼠的发病时间大幅提前。
未来展望：变“不可治愈”为“可干预”
这项发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究，为未来的治疗策略提供了新思路。Nguyen 教授表示：“了解这些关键标记位点后，我们或许可以开发能刺激受损亨廷顿蛋白降解的药物。”研究团队认为，突变蛋白之所以能逃脱降解，是因为疾病导致的结构改变干扰了关键位点的泛素化过程。这一发现为针对蛋白质清除路径的精准疗法指明了方向。
参考文献：Pengfei Qi et al, Prevention of ubiquitination at K6 and K9 in mutant huntingtin exacerbates disease pathology in a knock-in mouse model, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI: 10.1073/pnas.2527258122
编辑：周敏
排版：李丽
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