在肿瘤免疫领域，免疫检查点阻断（Checkpoint Blockade）疗法虽已取得巨大成功，但仍有约 75% 至 80% 的患者对其反应寥寥。近日，德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）的研究团队在《科学·免疫学》（Science Immunology）上发表重要研究，揭示了一种此前未被识别的分子交互机制：肿瘤细胞能利用原本负责细胞间紧密连接的“建筑蛋白”，主动将周边的免疫细胞“招安”并使其陷入抑制状态。
这一发现不仅解释了为何部分癌症对现有免疫疗法产生耐药，还为攻克难治性癌症提供了全新的药理学靶点。
角色转换：结构蛋白化身免疫“抑制剂”
传统生物学认为，紧密连接蛋白（Claudins，简称 CLDN） 的主要职责是在上皮细胞和内皮细胞间形成物理屏障，维持组织结构的稳定性。然而，Xiaoye Liu 博士及其同事发现，在肿瘤微环境（TME）中，这类蛋白“跨界”充当了免疫信号的配体。
研究人员发现，肿瘤细胞表面的 CLDN 蛋白（特别是 CLDN18.2 和 CLDN6）能像胶水一样，直接结合并激活髓系免疫细胞（Myeloid cells）表面的白细胞免疫球蛋白样受体（LILRB）。这种结合并非简单的物理接触，而是一次致命的“生化重塑”。
信号轴诱导：从“清道夫”到“促癌帮凶”
髓系细胞包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，它们本应是先天免疫系统中清除异物的核心力量。然而，当肿瘤表面的 CLDN 与髓系细胞上的 LILRB2 或 LILRB5 受体精准对接后，会触发一系列连锁反应：
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信号通路转导：这种交互激活了髓系细胞内部的 NF-κB 和 STAT 等经典信号通路。
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功能重编程：这些通路会“重新编程”髓系细胞的转录谱，使其从抗肿瘤状态转变为强力的免疫抑制状态。
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屏障效应：原本应发挥杀伤作用的 T 细胞被这些受损的髓系细胞阻隔在肿瘤外围，导致常规的免疫检查点疗法（如 PD-1 抑制剂）因缺乏底层免疫支持而彻底失效。
空间组学特征：位置决定疗后转归
通过对人类癌症数据和动物模型的研究，团队发现了一个极具临床指导意义的表型特征：在肿瘤组织切片中，高表达 LILRB2 的髓系细胞在空间位置上往往与表达 CLDN 的癌细胞互为邻里。这种“空间邻近性”与患者的恶性程度及不良预后呈现显著的正相关。
“我们的研究阐明了紧密连接蛋白在肿瘤微环境中调节髓系细胞的全新机制，”Xiaoye Liu 博士表示，“这为针对该通路开发联合疗法提供了坚实的理论依据。”
临床前瞻：现有靶向药的“降维打击”
令人鼓舞的是，针对这一新机制，医学界或许无需“从零开始”研发新药。
目前，靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体（如已进入临床或获批的 Zolbetuximab）已在胃癌、胰腺癌和胆道癌治疗中初露锋芒。此外，针对 CLDN6 的疗法也正处于临床评估阶段。该研究提示，这些原本旨在通过介导 ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）直接杀伤肿瘤的药物，可能还具有切断“CLDN-LILRB”免疫抑制轴的第二重功效。
总结与展望
该研究打破了“T 细胞是免疫治疗唯一中心”的传统思维定式。通过识别出紧密连接蛋白这一免疫调节新角色，科学家们为解决免疫治疗耐药性找到了一个新的“杠杆”。
未来，CLDN 与 LILRB 的空间互作强度可能成为一种新型生物标志物，用于精准筛选那些能从抗 Claudin 药物与免疫检查点阻断疗法（ICB）联用中获益的患者。通过松开肿瘤微环境深处的这道“内生刹车”，原本沉寂的“冷肿瘤”有望被重新转化为可治疗的“热肿瘤”。
参考文献：Xiaoye Liu et al, Claudins interact with LILRB immune inhibitory receptors to promote myeloid immunosuppression in cancer, Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adt7832
编辑：王洪
排版：李丽
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