mRNA 疫苗在传染病防控中展现了巨大潜力，但如何进一步提升其在癌症治疗中的 T 细胞响应强度，一直是生物医学界的攻坚方向。近日，麻省理工学院（MIT）联合哈佛医学院及麻省总医院（MGH）的研究团队在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上发表重磅成果：他们开发出一种新型 mRNA 编码佐剂，通过“内源性重编程”免疫细胞，诱导 T 细胞反应强度提升 10 至 15 倍，并在多种侵袭性肿瘤小鼠模型中实现了病灶的完全根除。
该研究由 MIT 化学工程系 Daniel Anderson 教授与哈佛医学院 Christopher Garris 助理教授共同领导，著名生物工程师 Robert Langer 亦参与其中。
范式转移：从“外部刺激”到“内源重编程”
传统的疫苗佐剂（Adjuvant）多通过外部信号刺激免疫系统，虽然能起到辅助作用，但常面临刺激强度不足或诱发全身性副作用（如细胞因子风暴）的权衡难题。
此次 MIT 团队采取了截然不同的路径——利用 mRNA 技术直接从内部“改造”树突状细胞（Dendritic cells）。研究者设计并筛选出了一套编码两种关键蛋白（IRF8 和 NIK）的 mRNA 组合：
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IRF8：作为关键转录因子，它能诱导树突状细胞向高效的 cDC1 亚型定向转化。在免疫系统中，cDC1 是激活 CD8+ T 细胞最强有力的“情报官”。
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NIK：通过激活非典型 NF-κB 信号通路，将免疫细胞从静息态推向高度活跃的战斗状态。
精准制导：将脾脏转化为“免疫前线指挥部”
为了确保这些 mRNA 分子能精准触达外周免疫器官，研究人员将其封装在一种特制的脂质纳米颗粒（LNP）中。与市售新冠疫苗使用的载体不同，这种 LNP 经化学改性，在静脉注射后能高度富集于脾脏——人体最大的外周免疫器官。
在脾脏内，树突状细胞摄取 mRNA 后在 24 小时内开始表达 IRF8 和 NIK。随后一周内，针对特定抗原的 T 细胞群体经历了爆发式扩增。论文共同第一作者 Akash Gupta 博士指出：“通过直接靶向内部信号逻辑，我们成功让树突状细胞进入‘超级状态’，从而诱导产生更强劲、更持久的抗肿瘤免疫记忆。”
实验数据：攻克实体瘤的“禁区”环境
在涉及黑色素瘤、结肠癌、侵袭性膀胱癌及转移性肺癌的多项小鼠实验中，该 mRNA 佐剂展现了极佳的临床潜力：
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独立诱导防线：即使不包含特定肿瘤抗原，单用该佐剂激活免疫系统也能显著延缓肿瘤生长。
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肿瘤完全根除：当佐剂与肿瘤抗原联合递送时，绝大多数小鼠体内的实体瘤被彻底清除。
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多重协同赋能：该佐剂显著增强了免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）的有效性，并使传统流感及新冠疫苗产生的 T 细胞反应强度提升了 10-15 倍。
实体瘤的微环境通常对 T 细胞极度“敌对”，这被认为是癌症免疫疗法的核心屏障。论文共同作者 Garris 助理教授强调，这种 mRNA 佐剂能够重塑受抑的微环境，创造出一个“T 细胞许可环境（T cell-permissive environment）”，从而扭转免疫系统在实体瘤面前的溃败。
展望：开启全场景免疫增强新时代
目前，研究团队正计划在更高级别的非人灵长类动物模型中验证该平台的效能。Anderson 教授对此持乐观态度：“尽管小鼠与人类免疫系统存在差异，但这种从遗传层面重编程免疫响应的机制具有高度普适性。它不仅有望催生更强效的癌症疫苗，也将为开发针对复杂变异病毒的广谱疫苗提供全新的技术底座。”
参考文献：Immune-remodeling mRNAs expressing IRF8 or NIK generate durable antitumor immunity in multiple cancer models, Nature Biotechnology (2026). DOI: 10.1038/s41587-026-03115-2
编辑：王洪
排版：李丽
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