在急性髓系白血病（AML）的免疫治疗中，如何精准识别癌细胞而避开健康的造血干细胞，一直是困扰医学界的“阿喀琉斯之踵”。由于 AML 细胞表面的大多数靶向蛋白也存在于正常造血干细胞上，传统的免疫疗法往往在杀伤癌细胞的同时，不可避免地重创患者的造血系统，造成严重的血液学毒性。
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究团队在《癌症发现》（Cancer Discovery）上发表研究成果，为这一难题提供了新解法。他们从骨髓移植后获得长期缓解的患者体内寻获灵感，开发出一种针对特异性蛋白 U5 snRNP200 的新型 CAR T 细胞疗法。该疗法在精准清除 AML 细胞的同时，对健康造血组织表现出极高的安全性。
逆向思维：从“成功案例”中挖掘天然靶点
这项研究的独到之处在于，它并未依赖大规模的表面组学筛选，而是直接向那些在骨髓移植后获得长期临床治愈的 AML 患者“取经”。
在同种异体骨髓移植中，供体免疫细胞能够识别并消灭残留的白血病细胞，这种强效的免疫反应被称为“移植物抗白血病效应”（Graft-versus-leukemia effect, GvL）。由白血病专家 Anthony Daniyan 博士与 Sloan Kettering 研究所分子药理学主席 Omar Abdel-Wahab 博士领导的团队，成功从这些获得长期缓解的患者血清中分离出了发挥关键作用的天然抗体。
这些抗体指向了一个出人意料的靶点：U5 snRNP200。在生理状态下，这种蛋白通常锚定在细胞核内，但在约 50% 的 AML 患者以及 90% 的 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，它会异常地易位（Translocation）并表达于癌细胞表面，而健康细胞表面几乎不存在该蛋白。
技术进化：带“装甲”的 CAR T 细胞精准制导
研究团队提取了这些天然抗体的基因序列，通过基因工程手段将其整合至 T 细胞中，构建出模拟患者天然免疫反应的 CAR T 细胞。为了克服 AML 复杂的免疫抑制环境，研究人员还为这些细胞披上了“装甲”——使其能够持续分泌白细胞介素-18（IL-18）。
这种“带甲”的 CAR T 细胞具备双重杀伤逻辑：
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诱导靶点“显型”：分泌的 IL-18 能诱导癌细胞在表面表达更高水平的 U5 蛋白，使癌细胞在免疫系统面前“无处遁形”。
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强化免疫微环境：细胞因子能进一步激活周边的免疫细胞，形成协同杀伤效应。
在动物模型实验中，该疗法展现了惊人的持久性：治疗后的小鼠不仅肿瘤完全消失，且在近一年后再次接触白血病细胞时仍能保持无癌状态，证明其体内已建立起长效的免疫记忆。
临床价值：破解 CD19 丢失导致的耐药难题
该研究的另一个重要发现是，该疗法对复发难治性的 B-ALL 同样展现出极佳潜力。
更具临床现实意义的是，它能有效打击那些因 CD19 靶点丢失（CD19 loss）而对常规 CAR T 疗法产生耐药的 B-ALL 细胞。由于 U5 snRNP200 是维持细胞生存的核心功能蛋白，癌细胞很难通过丢失该蛋白来实现免疫逃逸，这大大降低了耐药发生的概率。
展望：开启精准免疫治疗新篇章
“与其纠结治疗为何失败，不如学习人体如何成功抵御癌症，”Abdel-Wahab 博士表示。基于坚实的临床前研究数据，MSK 团队目前正积极向美国 FDA 提交新药临床试验申请（IND）。
由于 U5 靶点源自人体真实的成功免疫应答，且在多种成人及儿童白血病中广泛表达，该疗法被寄予厚望。从实验室走向临床，这一源于“大自然引导”的创新疗法，或许将为那些走投无路的白血病患者开辟出一条全新的生之路。
参考文献：Takeshi Fujino et al, Development of CAR T cells Targeting a Surface RNA Binding Protein for the Treatment of Acute Leukemias, Cancer Discovery (2026). DOI: 10.1158/2159-8290.cd-25-0920
编辑：王洪
排版：李丽
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