精神分裂症、双相障碍、注意缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）等神经精神与神经发育疾病，在行为表现和临床特征上各有不同，但它们是否共享某些共同的生物学标志，长期以来尚无定论。复旦大学、伦敦国王学院、巴黎萨克雷大学等机构的研究团队近日在《Nature Mental Health》期刊发表了迄今最为系统的跨诊断分子机制分析，发现三个关键基因或可介导与六种神经精神及睡眠相关疾病风险增加相关的分子变化。

研究设计：从健康青少年血液数据入手

研究团队分析了来自IMAGEN项目的1274名健康青少年（未被诊断为任何疾病或心理健康状况）的血液多组学数据。IMAGEN是一项大型欧洲研究项目，旨在探讨青春期的生物、心理和环境因素如何影响大脑发育及心理健康风险。

研究人员通过全基因组分析，识别与DNA甲基化和基因表达模式相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms），并在外部数据集中进行了验证。DNA甲基化是一种通过在DNA上附着甲基"化学标签"来调控基因表达强度的过程。

随后，研究团队借助孟德尔随机化分析（Mendelian randomization），在六种神经精神疾病中进一步探索上述遗传变异的潜在因果作用，最终识别出73个推定因果CpG位点和62个相关基因，其中部分为某种疾病所特有，部分则为多种疾病所共享。

三个关键基因：跨诊断的分子纽带

在所有发现中，最引人关注的是三个基因——MAD1L1、MRPL2和HLA-DRB1——被发现在DNA甲基化改变与疾病风险之间起到中介作用，涉及精神分裂症、失眠、ADHD、ASD、双相障碍及重度抑郁障碍共六种疾病。

具体而言，cg06770790位点的DNA甲基化抑制了MRPL2的表达，而MRPL2表达降低被认为与失眠和精神分裂症的发生具有推定因果关系。另一方面，多个CpG位点的甲基化驱动了MAD1L1和HLA-DRB1表达的升高，后两者表达的增加则可能是精神分裂症的潜在致病因素。

研究团队还发现，这些基因显著富集于与精神疾病和自身免疫疾病相关的信号通路，提示神经精神疾病与自身免疫疾病之间可能存在共同的基因组架构（shared genomic architecture）。

免疫系统或扮演关键角色

这一发现与近年来越来越多将免疫功能失调与神经精神疾病联系起来的研究相呼应。研究团队选择从血液多组学数据切入，正是基于免疫失调与这类疾病频繁关联这一前提，试图寻找可用于诊断和治疗的跨诊断生物标志物。

HLA-DRB1基因尤为值得关注——该基因属于人类白细胞抗原（HLA）系统，在免疫应答中发挥核心作用，此前已多次在精神分裂症的遗传关联研究中被发现。

研究意义与展望

研究人员表示，MAD1L1、MRPL2和HLA-DRB1所涉及的分子通路为未来的治疗干预提供了新靶点。基于多种疾病共享生物学通路这一发现，未来或可开发出针对多种神经精神疾病的共同诊断工具或治疗策略。

其他研究团队可在此基础上进一步验证和拓展这些发现，包括将分析范围延伸至本研究未涵盖的其他疾病。研究人员认为，这项工作为理解神经精神疾病的跨诊断生物学基础提供了重要参考。

参考文献：Luheng Qian et al, Adolescent multi-omics and Mendelian randomization reveal transdiagnostic molecular mechanisms in psychiatric disorders, Nature Mental Health (2026). DOI: 10.1038/s44220-026-00660-2.

编辑：王洪

排版：李丽