美国西北大学医学院科学家首次揭示了细胞在低氧条件下迅速改变基因表达的底层调控机制。这一发现对于理解多种耐治疗性肿瘤的关键特征具有重要意义。相关成果已发表于《科学进展》。
实体瘤微环境中普遍存在低氧状态，这种状态会显著削弱化疗、放疗及免疫治疗的效果。此前，科学界对于癌细胞如何在低氧条件下迅速重新调配基因表达，一直缺乏清晰认识。
此次研究的通讯作者为西北大学生物化学与分子遗传学系主任Ali Shilatifard教授。研究团队以转录调控复合体P-TEFb为核心切入点展开研究。P-TEFb是一种转录激酶复合体，负责调控RNA聚合酶II在转录过程中的暂停与释放，对低氧条件下的基因表达至关重要。
研究团队综合运用蛋白质组学、遗传学及基因组学方法，系统解析了P-TEFb的调控通路。研究人员首先通过免疫共沉淀与质谱分析，比较了正常与低氧条件下与P-TEFb相互作用的蛋白质；随后借助CRISPR基因编辑与RNA干扰技术，逐一验证相关蛋白的功能重要性；最后利用全基因组染色质免疫共沉淀测序技术，评估各因子对RNA聚合酶II募集及低氧响应基因激活的影响。
研究发现，Tim8-Tim13蛋白存在于细胞核中，并参与低氧基因表达的调控。更为关键的是，DNA结合转录因子BHLHE40在Tim8-Tim13复合体与P-TEFb之间充当桥梁，构成了一条此前未被认识的新型调控通路，支撑着细胞对低氧环境的转录应答。
论文第一作者、前博士后研究员Shimaa Soliman表示，这一机制在一定程度上独立于已知的HIF通路发挥作用，对于低氧信号长期处于慢性激活状态的癌症——如透明细胞肾细胞癌——尤为重要，或可为对HIF靶向治疗响应不佳的患者提供新的治疗思路。
Soliman还指出，这项研究揭示了线粒体与细胞核基因调控之间一个意想不到的关联，展现了细胞感知并响应低氧环境的新层次复杂性。研究团队下一步将深入探究Tim8-Tim13复合体在细胞核中的功能机制，并评估干预BHLHE40-Tim8/Tim13-P-TEFb相互作用能否在低氧驱动的癌症中发挥治疗价值。
参考文献：Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al, Hypoxia-responsive interaction between P-TEFb, BHLHE40, and Tim8-Tim13 regulates hypoxic gene transcription, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.adz9295
编辑：王洪
排版：李丽
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