美国亚利桑那大学研究人员近日发现，阻断与肌萎缩侧索硬化症密切相关的关键蛋白TDP-43中的特定区域，可有效保护受损神经细胞。基于这一发现开发的实验性药物XL20在小鼠模型及人类运动神经元中均展现出保护效果。相关成果已发表于《自然·衰老》。
肌萎缩侧索硬化症是一种严重的神经退行性疾病，目前尚无已知的有效治疗方法或治愈手段。现有经美国食品药品监督管理局批准的治疗方案获益有限。该病的诊断往往在神经细胞已发生大量损伤之后才得以确立，首发症状通常为肢体无力，而症状出现时损伤往往已难以逆转。
超过90%的肌萎缩侧索硬化症病例为散发性，无家族史，亦无明确的遗传原因，但几乎所有病例——无论是否具有遗传性——都有一个共同特征：一种名为TDP-43的蛋白质在神经细胞内异常聚集成毒性团块。TDP-43本是几乎所有细胞正常合成并赖以发挥功能的蛋白质，在肌萎缩侧索硬化症患者中，这一蛋白质从神经细胞核内漂移而出，形成毒性聚集体。此前已有多种针对清除这些聚集体的靶向策略被提出，但均未能发展为有效治疗。
论文通讯作者、亚利桑那大学药学院教授Xinglong Wang表示，研究团队提出了一个此前从未被验证的问题：TDP-43中是否存在一个特定区域专门导致损伤，而药物能否在不干扰蛋白质正常功能的前提下将其关闭？
经过十年研究，团队在TDP-43中找到了一个在物种间高度保守的小区域——从小鼠到人类几乎完全相同——且大量致病突变集中于此。在小鼠模型中，删除这一区域后，TDP-43导致的神经细胞死亡大幅减少，同时蛋白质的正常功能得以保留，未观察到明显副作用。
基于这一靶点，研究团队进一步筛选出实验性药物XL20，该药物能够与TDP-43上的靶向区域结合，更为关键的是，它可以穿越血脑屏障。在小鼠实验中，XL20将中位生存期延长约一周，对于生命周期较短的小鼠而言这是具有实质意义的获益，同时还表现出保护神经细胞、减轻肌肉无力的效果。在实验室培养的人类运动神经元中，XL20同样逆转了部分与疾病相关的损伤。
论文第一作者、亚利桑那大学药学院助理研究教授Ju Gao博士表示，由于肌萎缩侧索硬化症通常在症状出现后数月至数年内持续进展，早期干预有望为减缓疾病进程提供更大窗口。
Xinglong Wang还指出，这项研究的意义或将超越肌萎缩侧索硬化症本身。同样的TDP-43病理改变是一种称为边缘叶为主的年龄相关TDP-43脑病的核心特征，这种痴呆症影响约三分之一的80岁以上老年人；此外，超过半数的阿尔茨海默病患者也存在TDP-43病理改变，且与更快的认知衰退相关。若未来研究证实这一方法在上述疾病中同样有效，或将惠及更为广泛的患者群体。
参考文献：Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice, Nature Aging (2026). DOI: 10.1038/s43587-026-01166-3
编辑：王洪
排版：李丽
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