加拿大多伦多研究团队开发出一种新型基因编辑工具，首次系统绘制了最具侵袭性乳腺癌亚型——基底样乳腺癌的遗传驱动图谱，识别出81个此前未被认识的癌症驱动基因。相关成果已发表于《自然》。
基底样乳腺癌又称三阴性乳腺癌，因其肿瘤缺乏临床上用于靶向治疗其他乳腺癌类型的三种受体而得名，目前可用的精准治疗选择极为有限。这一亚型好发于较年轻的有色人种女性，以染色体大片段缺失或多倍扩增等染色体重排为显著特征，即非整倍体现象。这种染色体层面的混乱对正常细胞具有毁灭性，却反而加速了癌细胞的生长与扩散。由于每个受影响的染色体区域携带数百个基因，此前无从判断哪些基因真正与疾病相关，严重阻碍了新疗法的开发进展。
论文通讯作者、西奈健康系统发现研究副主任、卢嫩费尔德-塔嫩鲍姆研究所高级研究员Daniel Schramek博士表示："在许多已被深入研究的乳腺癌类型中，五年生存率约为95%，因为我们找到了驱动癌症的基因。而在这一亚型中，我们不知道癌症的驱动因素是什么，因此患者预后极差。"
为系统绘制基底样乳腺癌的遗传全景，研究团队在多年前期工作的基础上，将CRISPR基因组编辑技术适配于小鼠乳腺这一研究乳腺癌的成熟模型，使数千个基因可在单一动物体内同步进行功能测试。然而这一平台存在一个关键局限——只能沉默基因，无法激活基因。
为此，论文共同作者、现任职于多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心的Khalid Al-Zahrani博士，在博士后训练期间开发了CRISPR-KOALA（基因敲除与激活联合检测）工具。这一工具可在单一小鼠体内同时沉默和激活基因，让研究人员系统检验当单个基因因染色体重排而缺失或扩增时会发生什么。
利用这一工具，研究团队对基底样乳腺癌中常见染色体改变区域上逾3700个基因进行了筛查，识别出81个此前未被认识的癌症驱动基因。值得注意的是，其中90%的基因在标准细胞培养实验中完全未能被检出——细胞培养模型无法重现真实肿瘤微环境中才会出现的生物学复杂性，这也解释了为何此前研究长期未能发现这些驱动基因。
在识别出的驱动基因中，PLGRKT基因表现尤为突出。这一基因帮助癌细胞在肿瘤内部氧气稀少的环境中存活，通过切换至无氧代谢途径来产生能量，这种适应能力被证实可主动促进肿瘤生长，使PLGRKT成为极具前景的靶向治疗候选靶点。
Al-Zahrani表示，这项研究融合了计算分析、生物技术开发与功能基因组学实验，涵盖多种小鼠和人类乳腺癌模型，正是这种多维度的整合使团队得以发现大量此前未知的乳腺癌驱动基因，并开始思考如何以靶向方式应对基底样乳腺癌。
参考文献：Daniel Schramek, Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10752-9. www.nature.com/articles/s41586-026-10752-9
编辑：王洪
排版：李丽
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