美国贝勒医学院与德克萨斯儿童医院邓肯神经研究所研究人员近日发现了一条可导致癫痫发作的新型生物学通路，并证实两个缺陷基因的特定组合同样可以引发癫痫，为约半数遗传原因未明的癫痫患者提供了潜在的诊断突破口。相关成果已发表于《临床研究杂志》。
癫痫是一种以反复癫痫发作为特征的神经系统疾病，全球约有5000万患者，大约每130人中就有1人受到影响。尽管科学家已发现逾1000个单独突变即可导致癫痫的基因，但超过半数有遗传因素嫌疑的患者仍无法获得明确的遗传诊断。
研究团队将目光聚焦于一组与肌动蛋白生物学相关的癫痫关联基因。肌动蛋白是存在于所有细胞中的蛋白质，可形成细丝状结构，构成细胞骨架的基础，对细胞黏附、运动及物质运输等多种细胞功能至关重要。
研究以果蝇为模型，重点研究了人类TIAM1基因（果蝇中对应基因称为sif）缺陷如何导致癫痫。TIAM1蛋白在神经元中大量存在，参与调控肌动蛋白细丝的形成。研究团队发现，sif突变果蝇会出现癫痫发作，其神经元中的肌动蛋白细丝比正常果蝇更短，并在细胞内形成聚集。值得注意的是，并非所有神经元均受影响——产生谷氨酸的兴奋性神经元（谷氨酸能神经元）是受影响的主要类型。
出乎研究人员意料的是，缺乏sif基因的神经元在结构和连接上与正常神经元并无明显差异，但神经元活性却异常亢进。进一步研究揭示了这一亢进的原因：肌动蛋白细丝缺陷的神经元中线粒体数量增多，但体积更小，这些线粒体活性更高，产生了更多的活性氧。活性氧少量时有益，过量时则可损伤细胞，并进而导致谷氨酸能神经传递增强，从而引发癫痫发作。这一发现揭示了一条涉及癫痫相关肌动蛋白调控基因的肌动蛋白-线粒体-谷氨酸新通路。
抑制这一通路中的关键环节，可显著减少果蝇的癫痫发作。使用药物Mdivi-1抑制线粒体碎裂，以及使用抗活性氧药物N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA），均可减少sif突变果蝇的癫痫发作，并抑制谷氨酸能神经传递的异常增强。
研究通讯作者、贝勒医学院分子与人类遗传学系杰出服务教授Hugo Bellen表示，与无癫痫的人群相比，病因不明的癫痫患者携带更多肌动蛋白-线粒体-谷氨酸通路缺陷基因。研究团队在果蝇中对患者基因组中观察到的多种双基因组合进行了建模，结果证实许多组合均可增加癫痫易感性。
论文第一作者、贝勒医学院讲师Shenzhao Lu指出，研究结果表明癫痫不仅可以由单个基因缺陷引发，特定的双基因乃至多基因缺陷组合同样可以导致这一疾病。这一发现为改善癫痫的遗传诊断提供了新思路，也为药物难治性癫痫的治疗提供了潜在的新靶点。
参考文献：Shenzhao Lu et al, Epilepsy-associated digenic variants affecting an actin–mitochondria–glutamate pathway promote seizure susceptibility, Journal of Clinical Investigation (2026). DOI: 10.1172/jci198696
编辑：王洪
排版：李丽
评论 (0)