英国剑桥大学研究人员近日解答了困扰肥胖症药物研究领域的一个谜题：为何激活和阻断同一种受体——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）——都能帮助减重？答案在于这种受体在大脑不同区域发挥着截然不同的作用。相关成果已发表于《自然·代谢》。
全球超过十亿人受肥胖困扰，肥胖与2型糖尿病、心血管疾病和癌症等疾病风险密切相关。近年来兴起的新一代减重药物通过靶向大脑中的特定受体来抑制食欲。其中，司美格鲁肽（商品名Wegovy、Ozempic）等药物通过激活胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）发挥减重作用。另一类药物同时靶向GLP-1R和GIPR，但令人困惑的是，替尔泊肽（商品名Mounjaro、Zepbound）等药物通过激活GIPR来减重，而MariTide等药物则通过阻断GIPR来达到相同效果，两种截然相反的操作为何产生同样的结果，此前科学界一直未能给出解释。
剑桥大学代谢科学研究所研究团队利用基因工程小鼠，分别去除了脑干和下丘脑中的GIPR，系统比较了这两个脑区对减重药物的不同响应。脑干位于大脑底部、脊髓正上方，参与食欲和恶心的调控；下丘脑则是控制饥饿感和体重的主要中枢。研究人员对三组小鼠——脑干无GIPR组、下丘脑无GIPR组及正常对照组——分别给予GIPR激动剂、GIPR拮抗剂以及GLP-1类药物的不同组合，测量食物摄入量、体重、脂肪量、血糖控制及大脑活动。
研究结果显示，GIPR激动剂通过作用于脑干来抑制食欲并减轻体重；而GIPR拮抗剂则通过作用于下丘脑发挥减重效果——在下丘脑中，阻断GIPR相当于解除了一个"制动器"，这一制动器在正常情况下限制了脑干对"吃饱了"信号的响应能力。两条截然不同的神经通路殊途同归，共同实现了减重效果。
研究还发现，阻断GIPR似乎能够增强靶向胰淀素受体的新兴药物的效果，提示GIPR拮抗剂有望与多种抗肥胖药物联合使用以进一步提升疗效。这些发现也解释了为何目前处于三期临床试验阶段、将GIPR拮抗剂与GLP-1受体激动剂结合的MariTide具有良好的减重效果，并为设计更优化的联合疗法提供了科学依据。
论文第一作者、剑桥大学代谢科学研究所Jo Lewis博士表示："了解哪些脑回路响应这些药物以及如何响应，有助于我们设计出副作用更少、减重效果更佳的药物，并可能与其他肥胖症药物联合使用以取得更大效果。"她还强调，这项研究进一步证实大脑在肥胖症治疗中处于核心地位——这类药物并非仅仅作用于肠道或胰腺，而是对调节食欲和食物摄入的特定脑回路产生重要影响。
参考文献：Distinct brain regions mediate regulation of food intake in response to GIPR agonism and antagonism, Nature Metabolism (2026). DOI: 10.1038/s42255-026-01575-z
编辑：王洪
排版：李丽
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